[发明专利]布南色林中间体对氟苯甲酰乙腈的合成方法

说明书

本发明提供一种合成布南色林中间体对氟苯甲酰乙腈的方法，所述方法包括以下步骤：(1)将乙腈、叔丁醇、对氟苯甲腈及有机溶剂A配成混合溶液；(2)将叔丁醇钾和有机溶剂A加入反应器中，然后加入步骤(1)得到的混合溶液，搅拌反应，得到3‑氨基‑3‑对氟苯基丙烯腈；(3)将3‑氨基‑3‑对氟苯基丙烯腈用盐酸溶液进行水解，得到对氟苯酰乙腈；其中所述有机溶剂A为异丙醚和/或四氢呋喃。本发明的方法以叔丁醇钾作为缩合剂，大大提高了工艺的安全性。叔丁醇钾性质温和，具吸湿性但不易燃，能在较宽的温度和湿度范围使用，更有利于工业化生产。同时本发明的方法收率稳定，所得产品纯度高。

技术领域

本发明涉及药物化学合成领域，具体地涉及一种合成布南色林的中间体——对氟苯甲酰乙腈的方法。

背景技术

对氟苯甲酰乙腈是合成布南色林的重要中间体，在工业上得到广泛应用。对氟苯甲酰乙腈经与环辛酮经环合、氯代、缩合反应可制备得到布南色林成品，合成路线如下。

目前，对氟苯甲酰乙腈现有的制备方法主要有：

文献1：参考J.Med.Chem 1979 22.11.1385-1389采用对氟苯甲腈为起始原料，经与乙腈缩合、水解制得对氟苯甲酰乙腈，合成路线如下：

文献2：参考中国医药工业杂志2009,40(4)采用对氟苯甲酸甲酯为起始原料，经与乙腈缩合制得对氟苯甲酰乙腈，合成路线如下：

上述工艺路线均存在的缺陷是：均用到了危化品氢化钠作为反应的缩合剂，该化合物吸水性极强，遇水易燃，生产上存在极大安全隐患。

CN1872859发表了另外一种合成4-氟苯甲酰基乙腈的方法(Scheme 2)。此方法用氨基钠作为碱，在室温下用乙腈和对氟苯甲酸甲酯进行反应制备4-氟苯甲酰基乙腈，此方法会生成大量杂质，不仅收率较低，且产物纯度不高，为油状物，不利于工艺放大。

专利WO2003076405、CN102030707等相关文献资料公开了4-氟苯甲酰基乙腈的一种合成方法(Scheme 1)，并且这种方法是最受关注的合成方法。但这种方法合成出来的产品会含有约0.5％的4-甲氧基苯甲酰基乙腈和约0.5％的苯甲酰基乙腈，由于这两种副产物和4-氟苯甲酰基乙腈的性质极为相似，很难用重结晶或柱分离等常用手段把它们除掉，并且它们的衍生物在药物的标准中必须小于0.1％，因此这种合成方法对于来合成作为药物中间体的4-氟苯甲酰基乙腈来说明是有明显缺陷的。

发明内容

针对现有技术存在的缺陷，本发明提供一种改进的布南色林中间体—对氟苯甲酰乙腈的合成方法，改进后的工艺操作安全性高、收率稳定、产品质量良好，适用于生产放大。本发明方法的合成路线如下：

具体地，本发明的布南色林中间体对氟苯甲酰乙腈的制备方法包括以下步骤：

(1)将乙腈、叔丁醇、对氟苯甲腈及有机溶剂A配成混合溶液；

(2)将叔丁醇钾和有机溶剂A加入反应容器中，然后加入步骤(1)所得的混合溶液，搅拌反应，得到3-氨基-3-对氟苯基丙烯腈；

(3)将3-氨基-3-对氟苯基丙烯腈用盐酸溶液进行水解，得到对氟苯甲酰乙腈；

其中，在步骤(1)和步骤(2)中，所述有机溶剂A为异丙醚和/或四氢呋喃。

优选地，在本发明方法的步骤(1)中，所述有机溶剂A为异丙醚。