[发明专利]淋巴毒素衍生物的新用途

说明书

本发明公开了一种淋巴毒素衍生物LT008（别名LTa‑55）在制备防治核辐射性损伤的药物中的新用途，特别是制备治疗辐射所致的急性、慢性组织损伤甚至严重的器官功能障碍的药物中的新应用。通过诸多的研究及药物筛选试验，证明LT008在防治核辐射性疾病，特别是辐射所致的急性、慢性组织损伤甚至严重的器官功能障碍疾病方面具有良好的效果，可制备成应用于此方面的新药。

技术领域

本发明涉及淋巴毒素衍生物LT008的新用途，属于医药新用途技术领域。

背景技术

本发明所说的核辐射指原子核从一种结构或一种能量状态转变为另一种结构或另一种能量状态过程中所释放出来的微观粒子流。由于目前环境污染、能源紧缺，核能作为一种高效清洁的能源，在全球被广泛运用。但是，核泄露导致的安全隐患却对人类的生存产生巨大的影响。核辐射可导致急性、慢性的组织损伤甚至严重的器官功能障碍，尤其对增殖更新迅速的细胞构成的组织造成的损伤更为严重。辐射后病人死亡的主要原因是由于骨髓抑制导致的造血功能障碍以及外周血白细胞下降，继而使免疫功能损伤，导致继发性感染。因此，保护和恢复骨髓功能是关系到辐射损伤患者预后的关键因素之一，但目前对核辐射导致的骨髓损伤尚缺乏有效的防护手段和治疗方法。

美国Genentech公司早在1996年就发现野生型淋巴毒素α(Lymphotoxinα，LTα)对核辐射造成的小鼠骨髓损伤具有保护作用，但由于在随后的临床前动物试验中发现野生型LTα可以引起明显的不良反应，如严重的毛细血管渗漏、低血压和寒战发热等，从而使LTα的应用研究未能深入进行。

发明内容

本发明提供了淋巴毒素衍生物LT008(别名LTa-55)的新用途，特别是在制备治疗辐射所致的急性、慢性组织损伤甚至严重的器官功能障碍的药物中的应用。

本发明在野生型LTα的基础上，最初从降低野生型LTα的毒副作用的角度出发，开发N端缺失27个氨基酸残基的LTα衍生物(LTα-27)用于联合化疗。临床前动物试验表明，LTα-27联合化疗药物能够发挥明显的协同杀伤上皮来源肿瘤的作用，而不会诱导骨髓来源细胞凋亡的发生，反而会保护骨髓来源细胞对抗化疗药物的细胞毒作用。但LTα-27在临床I期阶段仍有70％的受试者出现比较严重的寒战发热，限制了它的进一步开发，然而令人意外的发现是临床I期联合使用LTα-27的化疗病人，其血小板、淋巴细胞和中性粒细胞下降幅度明显低于单独使用化疗药物的患者，即LTα-27显现出明显的骨髓/造血细胞保护作用。进一步的机制研究发现LTα通过与肿瘤坏死因子受体1(tumor necrosis factor receptor 1,TNFR1)和TNFR2结合，启动下游信号通路发挥其生物学作用，其中毒副作用主要与TNFR2结合有关。因此在此研究基础上，通过计算机辅助设计和实验筛选，得到与TNFR1特异性结合，但亲和力适中的淋巴毒素衍生物LT008。初步的药效学结果显示：LT008在猕猴上能够使血小板和淋巴细胞上升，对抗化疗药物的骨髓损伤作用，在小鼠上能够对抗核辐射骨髓损伤使生存率显著增加。为开拓淋巴毒素衍生物的新用途提供了依据。具体生物学实验研究结论包括以下方面：

(1)LT008对核辐射导致的小鼠损伤有保护作用：LT008能使小鼠的生存率显著增加；能够促进血象的回升；促进骨髓造血功能的恢复；增加脾脏的髓外造血；

(2)LT008能保护核辐射导致的THP-1细胞的损伤：LT008能减少核辐射诱导的细胞凋亡和细胞焦亡；减少核辐射导致的ROS的产生；逆转核辐射导致的细胞周期的阻滞，促进细胞增殖；

(3)LT008在THP-1细胞和小鼠体内均能激活NLRP3炎症小体，LT008在小鼠骨髓还能促进p52核转位，激活NF-κB；

(4)LT008对三种基因的敲除小鼠(Nlrp3-/-、Asc-/-和Caspase-1-/-)核辐射后导致的损伤保护作用下降,表明LT008对核辐射导致的小鼠损伤的保护作用与NLRP3炎症小体有关；