[发明专利]pH敏感的大内径多壁碳纳米管双重载药体系及制备方法

说明书

本发明公开了一种pH敏感的大内径多壁碳纳米管双重载药体系及制备方法，方法为：(1)大内径多壁碳纳米管加热处理；(2)酸处理；(3)氧化(4)过滤干燥得到固体；(5)制备含顺铂悬浊液2；(6)制备CDDP@O‑LID‑MWCNTs‑PEG；(7)制备CDDP@O‑LID‑MWCNTs‑PEG‑FA，(8)制备简写为CDDP@O‑LID‑MWCNTs‑PEG‑FA‑DOX的pH敏感的大内径多壁碳纳米管双重载药体系；本发明的体系，具有内部容量高、外表面积大的优势，提高整体载药量。在碳纳米管表面形成聚乙二醇‑叶酸‑阿霉素三级封堵结构，实现顺铂和阿霉素的pH敏感性释放。

技术领域

本发明涉及生物医药领域，具体涉及一种pH敏感的大内径多壁碳纳米管双重载药体系及制备方法。

背景技术

许多恶性肿瘤由于其所处部位解剖结构特点及放射线敏感性等因素限制了手术治疗的切除范围以及放射治疗的治疗效果，因此化学药物治疗在其综合治疗中占有举足轻重的地位。目前临床常用化疗药物在应用过程中存在两方面问题：一是对肿瘤细胞识别性差，毒副作用大，在杀死肿瘤细胞的同时，也会损伤部分正常组织细胞；二是透膜性差、体内代谢快、生物利用率低，需要大剂量多次注射，才能维持肿瘤细胞内部药物浓度以达到治疗水平。因此，研究者们希望通过使用合适的载体，将抗肿瘤药物高效而安全地送达肿瘤细胞内部，并使药物缓慢释放，从而实现在减少药物用量的同时，保持肿瘤部位较长时间内相对高的药物浓度，进而在降低毒副作用同时提高药物治疗效率。

大内径多壁碳纳米管管内腔空间大，可以容纳更多生物分子；外壁表面积也较大，可以允许接枝更多的生物活性分子以实现载药系统的靶向运输及体内追踪载药系统等功能，因此是一种潜质较好的载体材料。采用该载体载药时，可将两种不同药物分别负载于其内腔中和外壁上，可实现不同药物的空间分隔，并能够有效提高载药率。

更为重要的是，通过对载体表面的改性和封堵，能够实现所负载药物在某种特定条件下的控制释放，有助于提高药物利用率，并减少药物副反应。

研究发现，肿瘤病变组织细胞外基质pH为6.5-7.0，低于正常组织(pH 7.4)，因此可通过构建pH敏感的载药体系实现在肿瘤区域的药物控制释放。如能实现pH控释的双重载药，则可以最大程度上发挥不同抗肿瘤药物的协同作用，提高抗肿瘤效果，并减小载药系统在体内循环系统运输过程中的药物损失和因此产生的毒副作用。

发明内容

本发明的目的是克服现有技术的不足，提供一种pH敏感的大内径多壁碳纳米管双重载药体系。

本发明的第二个目的是提供一种pH敏感的大内径多壁碳纳米管双重载药体系的制备方法。

本发明的技术方案概述如下：

一种pH敏感的大内径多壁碳纳米管双重载药体系的制备方法，包括如下步骤：

(1)取大内径多壁碳纳米管以30℃min^-1从室温加热到350-450℃，保持1-5h，冷却至室温；所述大内径多壁碳纳米管简写为LID-MWCNTs；

(2)将步骤(1)获得的LID-MWCNTs浸于3-6mol L^-1盐酸水溶液中搅拌6h-12h，弃上清液，用超纯水洗涤离心直至pH达到中性，40℃真空干燥；

(3)将步骤(2)获得的LID-MWCNTs放入体积比为1:3的硝酸和硫酸配成的混合酸中，在100℃油浴，搅拌25-35min；用NaOH饱和水溶液中和至pH为中性，得悬浊液1，将悬浊液1放入截留分子量为8000-14000的透析袋在超纯水中进行透析，每3h-6h换一次水，直至用硝酸钡水溶液检测不出透析液中SO₄^2-的存在，得到氧化大内径多壁碳纳米管液体，所述氧化大内径多壁碳纳米管简写为O-LID-MWCNTs；