[发明专利]一类CDK抑制剂的制备方法

说明书

本发明公开了一类CDK抑制剂的制备方法，将单甲基硫脲与1‑氯丙酮反应得到N，4‑二甲基噻唑‑2‑胺，经溴代反应得到5‑溴‑N，4‑二甲基噻唑‑2‑胺，之后在催化剂作用下与硼酸酯得到芳香硼酸酯中间体；将芳香硼酸酯中间体与2,4‑二氯‑5氟尿嘧啶在钯系催化剂催化下发生suzuki偶联反应得到偶联产物后继续与芳香胺发生Buchwald‑Hartwig反应，最终得到目标产物。

技术领域

本发明属于医药化工领域，具体涉及一类CDK抑制剂及其制备方法。

背景技术

肿瘤通常被认为是由一群增殖异常活跃的细胞所构成。其基本特征为过度活化、持续的细胞增殖，因此通过诱导细胞周期阻滞可有效抑制肿瘤的生长。细胞周期蛋白依赖性激酶(cyclin dependent kinase，CDK)属于丝/苏氨酸蛋白激酶家族，是参与细胞周期调节的关键激酶。目前已报道有20个不同的CDK，和细胞周期蛋白(cyclin)结合形成有活性的异源二聚体，参与转录、代谢、神经分化和发育等生理过程。在肿瘤细胞中，cyclin过表达或过度活化、CDKI活性被抑制、上游分裂信号持续激活等都会引起CDK的活性改变。CDK活性失调会直接或间接引起细胞增殖失控、基因组不稳定(DNA突变增加，染色体缺失等)和染色体不稳定(染色体数目变化)等，参与肿瘤的发生发展。由于CDK活性为细胞分裂所必需，而在肿瘤细胞中又常有CDK活性增强，因此长期以来，CDK一直被认为是抗肿瘤及其他增殖失调疾病药物研发的较好靶点。目前已有1个CDK抑制剂在临床用于抗肿瘤治疗，另有数十个CDK抑制剂正进行临床或临床前研究。这些CDK抑制剂按作用机制不同，大致可分为ATP竞争性和非竞争性抑制剂。LS-007(CDKI-73，17)是最近几年新开发的CDK抑制剂，结构如下所示：该化合物是目前已有报道中活性最强的CDK9抑制剂(IC₅₀＝4nmol·L^-1)之一，其分子水平也能抑制CDK1、CDK2、CDK7的活性，IC₅₀分别为4、3和91nmol·L^-1。前期研究表明，LS-007对健康人T细胞和B细胞几乎没有毒性，但对CLL细胞有很好的抑制作用，且与氟达拉滨有很好的协同效果。在卵巢癌中，LS-007通过同时靶向CDK9和eIF4E相关通路来发挥抗肿瘤作用。另有研究表明，该化合物在淋巴瘤和其他不同类型白血病中也显示了较强的抗肿瘤作用。目前该化合物正处于全面临床前研究阶段。

《Preparation of thiazolylpyrimidinylamines as inhibitors of cyclicdependent kinases(CDKs)》(WO2013156780)一文公开了LS-007抑制剂的合成方法，以单甲基硫脲1为原料，首先与3-氯-2,4-戊二酮2反应得到噻唑中间体3，再与N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛发生缩合反应得到中间体4，燃用select氟试剂进行氟代反应得到含氟砌块5，最后与化合物6发生关环反应得到目标化合物LS-007。反应方程式如下：

该路线采用select氟试剂进行氟代反应，由于中间体4与select氟试剂的氟代反应效果较差，反应完毕后中间体5占40％，中间体4占60％，中间体5的收率大约只有30％，在提纯时，由于中间体4和中间体5在硅胶上的吸附性较强，很难用硅胶柱层析的方式提纯；另外，由于中间体5和中间体4性质极为相似，两者的溶解度非常接近，重结晶提纯困难，用重结晶的方式提纯时，当中间体5的纯度大于95％时，其总收率不到5％，产生过多的废液，环保压力较大，从而使得工业化生产非常困难。

发明内容

本发明针对现有技术不足，提供了一类CDK抑制剂的新的制备方法。本发明合成方法简单，反应条件温和，适合工业化生产。

本发明具体技术方案如下：

一类CDK抑制剂的制备方法，所述CDK抑制剂结构如下式所示，包括如下步骤：

(a)将单甲基硫脲与1-氯丙酮反应，加入吡啶或取代的吡啶，反应得到N，4-二甲基噻唑-2-胺，