[发明专利]一种由鸟氨酸合成天然产物(±)-Pestaloxazine A的方法

说明书

本发明涉及一种由鸟氨酸合成天然产物(±)‑pestaloxazine A的方法，其包括由被保护的鸟氨酸出发经缩合、氧化、环合等系列反应得到对称双噁嗪烷螺二酮哌嗪化合物A后与侧链化合物B发生缩合反应制备天然产物(±)‑pestaloxazine A的步骤：

技术领域

本发明属于天然产物全合成领域，具体涉及一种由鸟氨酸合成天然产物 (±)-pestaloxazine A的方法。天然产物(±)-pestaloxazine A结构新颖、活性显著，具备开发作为抗EV71活性药物先导化合物的潜力。

背景技术

肠道病毒71型(EV71)是引起手足口病的主要病原体，多感染婴幼儿和学龄前儿童。自2008年国家卫生部将手足口病列为丙类传染病以来，截止2014年底国内共有1189万患者，导致3220人死亡。近年研究表明，EV71已成为一种重要的嗜神经病毒，可引起急性弛缓性瘫痪和脑炎，导致心肺功能衰竭而死亡。目前，患者和死亡人数还在逐年增加，但尚无有效的EV71疫苗或特效抗EV71药物。可见，开发结构新颖、作用机制独特的抗 EV71药物是对抗EV71感染的当务之急。

天然产物(±)-pestaloxazine A(以下简称式I)是Jia等从海洋真菌Pestalotiopsis sp.(ZJ-2009-7-6)中分离得到的外消旋体化合物，该化合物具有对称双噁嗪烷螺二酮哌嗪骨架，抗病毒活性测试结果表明，外消旋体(±)-pestaloxazine A对EV71显示出较好的抑制活性IC₅₀为16.1±0.8μM，活性强于阳性对照药利巴韦林(IC₅₀为256.1±15.1μM)的抗病毒活性(Org.Lett.,2015,17:4216-4219)。

现有技术中尚未有关于天然产物(±)-pestaloxazine A合成方法的报道，单纯靠天然提取来获得该化合物的量少，这极大地限制了其药理活性及药代动力学的研究。因此，开发一种化学合成(±)-pestaloxazine A的方法，对于开发新型抗EV71药物显得尤为重要。

发明内容

本发明提供一种式I化合物的合成方法，其特征在于包括如下步骤：

式A化合物与式B化合物发生缩合反应，得到式I化合物；其中R₁为H。

本发明提供另一种式I化合物的合成方法，其特征在于包括如下步骤：

(1)式A化合物与式B化合物发生缩合反应，得到式II化合物；

(2)式II化合物脱除保护基R₁，得到式I化合物；其中R₁为羟基保护基。

本发明提供另一种式I化合物的合成方法，其特征在于包括如下步骤：

(1)式A化合物与式C化合物发生酰化反应，得到式II化合物；

(2)式II化合物脱除保护基R₁，得到式I化合物；

其中R₁为羟基保护基；X选自卤素或任选被一个或多个硝基、氰基、叠氮基、卤素取代的C1-C6烷氧基或C6-C10芳氧基。

本发明的另一实施方案中提供一种式I化合物的合成方法，其特征在于还任选包括由式D化合物经还原反应制备式A化合物的步骤：