[发明专利]一种1;2;3;4-四氢噌啉的制备方法

说明书

本发明公开了一种1,2,3,4‑四氢噌啉的制备方法，该方法采用2‑卤代苯乙醇与偶氮二甲酸二酯类化合物反应得到N,N’双甲酸酯基保护的2‑卤代苯乙基肼，然后，N,N’双甲酸酯基保护的2‑卤代苯乙基肼在亚铜离子催化下闭环反应得到N,N’双甲酸酯基保护的3,4‑二氢噌啉；最后，N,N’双甲酸酯基保护的3,4‑二氢噌啉脱保护制得化合物1即1,2,3,4‑四氢噌啉。本发明方法原料易得，价格便宜，而且避免使用危险试剂四氢铝锂，后处理简单，安全性好。

技术领域

本发明涉及小分子化合物合成技术领域，尤其是涉及一种以2-卤代苯乙醇为初始原料，经过与偶氮二甲酸二酯、亚铜离子反应并最终脱保护制得1,2,3,4-四氢噌啉的方法。

背景技术

胺可以是看作氨分子中的H被烃基取代的衍生物，是有机含氮化合物中最重要的一大类。胺及其衍生物广泛存在于自然界中，具有极重要的生理活性和生物活性，如蛋白质、核酸、许多激素、抗生素和生物碱等都是胺的复杂衍生物，临床上使用的大多数药物也是胺或者胺的衍生物，因此胺及其衍生物常被作为一种重要的药物中间体，在医药研发过程中具有不可替代的作用。

1,2,3,4-四氢噌啉含有一个苯环和两个性质差异较大的亚氨基，可以在苯环和两个不同的亚氨基上分别进行修饰，从而得到不同的医药中间体或者活性化合物，因此是一个应用前景非常广的中间体。

现有文献Ames；Kucharska,Journal of the Chemical Society,1962,p.1509.报道了1,2,3,4-四氢噌啉的两种制备方法：一种是以4-羟基噌啉为原料，用四氢铝锂还原，在乙二醇二甲醚中加热回流得到产物；另外一种方法是以3-羟基噌啉为原料，用四氢铝锂还原，在乙二醇二甲醚中加热回流得到产物。这两种方法使用的原料昂贵，且使用危险试剂四氢铝锂为还原剂，后处理困难且容易发生爆炸危险。

发明内容

针对现有技术存在的上述问题，本申请人提供了一种1,2,3,4-四氢噌啉的制备方法。本发明方法以2-卤代苯乙醇为原料经过三步反应合成得到1,2,3,4-四氢噌啉，该方法原料易得，价格便宜，而且避免使用危险试剂四氢铝锂，后处理简单，安全性好。

本发明的技术方案如下：

一种1,2,3,4-四氢噌啉的制备方法，按照下述流程制备：

其中，X为氯、溴或碘；R为C_1-5的直链或支链烷基或苄基；

所述制备方法的具体步骤如下：

(1)2-卤代苯乙醇(2)与偶氮二甲酸二酯类化合物(3)，反应得到N,N’双甲酸酯基保护的2-卤代苯乙基肼即化合物4；

(2)然后，N,N’双甲酸酯基保护的2-卤代苯乙基肼(4)在亚铜离子催化下闭环反应得到N,N’双甲酸酯基保护的3,4-二氢噌啉即化合物5；

(3)最后，N,N’双甲酸酯基保护的3,4-二氢噌啉(5)脱保护制得化合物1即1,2,3,4-四氢噌啉。

步骤(1)所述的反应过程为：将2-卤代苯乙醇(2)溶于溶于溶剂中形成0.01-0.2g/mL的溶液，再加入1-3当量的偶氮二甲酸二酯类化合物(3)和1-3当量的三苯基磷，在0-30℃条件下反应1-12h，反应结束后，加水稀释，用乙酸乙酯或二氯甲烷萃取，有机相依次用稀盐酸、饱和碳酸氢钠、饱和食盐水洗涤，干燥，浓缩除去溶剂，再经过柱层析或重结晶制得N,N’双甲酸酯基保护的2-卤代苯乙基肼(4)。所述的溶剂为二氯甲烷、乙酸乙酯、乙腈、四氢呋喃、1,4-二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺或二甲基亚砜中的一种或多种。