[发明专利]一种制备盐酸多西环素工作对照品的方法

说明书

技术领域

本发明属于化合物制备技术领域，具体涉及一种制备盐酸多西环素工作对照品的方法。

背景技术

盐酸多西环素又名盐酸脱氧土霉素、强力霉素，属于第二代半合成的四环素衍生物，是常用的广谱抗菌药物之一。具有：组织穿透力强、抗菌活性强、体内分布广、半衰期长、较高生物利用度及无明显肾毒性等优点。主要用于治疗敏感的革兰氏阳性球菌和革兰氏阴性杆菌所致的上呼吸道感染、扁桃体炎、胆道感染、淋巴炎、老年慢性支气管炎，也可用于炭疽的治疗。盐酸多西环素还是常用的动物饲料预混添加剂之一，用于常见动物消化道、呼吸道等疾病的预防。

而自9·11事件后，世界各国特别是美国高度重视生物恐怖性疾病，其中炭疽杆菌为生物恐怖性疾病原体之一，盐酸多西环素作为次选药物对治疗炭疽有显著疗效，因此，对其质量的深入研究也随之得到重视。在2014年国家评价性抽验品种盐酸多西环素片的探索性研究过程中，从来源于不同企业的盐酸多西环素片中检出盐酸多西环素杂质C、美他环素、β-多西环素、2-乙酰-6-脱碳酰胺多西环素4种总含量0.4％共性杂质，并且张娅等人研究发现，盐酸多西环素杂质C属于毒性大且无效的杂质。因此制备杂质更低，水溶性好的盐酸多西环素尤为重要。

目前，盐酸多西环素的制备以11a-氯-6-次甲基土霉素对甲苯磺酸盐为起始原料，经氢化还原、成盐生成a-6-脱氧土酶素磺基水杨酸盐，再经碱化生成a-6-脱氧土霉素碱，最后转盐生成盐酸多西环素。此种方法制备得到的盐酸多西环素的纯度不高。

发明内容

发明目的：针对现有技术中存在的不足，本发明的目的是提供一种制备盐酸多西环素工作对照品的方法，降低盐酸多西环素中杂质的含量，获得更优质的成品。

技术方案：为了实现上述发明目的，本发明采用的技术方案为：

一种制备盐酸多西环素工作对照品的方法：盐酸多西环素与浓度为70～75％乙醇水溶液混合后，用氨水调pH至溶液溶清，过滤后，把滤液加热升温至40～45℃，保温一段时间后，降温过滤得到盐酸多西环素一水物，再将所得盐酸多西环素一水物与浓度为55～60％乙醇水溶液混合，升温至42℃，加入33％盐酸乙醇溶液，加热升温至50～55℃，保温一段时间后，降温过滤得到盐酸多西环素。

所述的制备盐酸多西环素工作对照品的方法，盐酸多西环素与乙醇水溶液的投料质量比为1：2～3。

所述的制备盐酸多西环素工作对照品的方法，混合及调pH时，温度保持在-2～2℃。

所述的制备盐酸多西环素工作对照品的方法，盐酸多西环素一水物与乙醇水溶液的投料质量比为1：3～4。

所述的制备盐酸多西环素工作对照品的方法，盐酸多西环素一水物与盐酸乙醇的投料质量比为1：1～1.5。

所述的制备盐酸多西环素工作对照品的方法，所得盐酸多西环素再进行一次碱化。

所述的制备盐酸多西环素工作对照品的方法，所得盐酸多西环素一水物再进行一次成盐，得到最终的盐酸多西环素。

有益效果：本发明的制备盐酸多西环素工作对照品的方法，盐酸多西环素与浓度为70～75％(V/V)乙醇水溶液混合后，用氨水调pH至溶液溶清，过滤后，把滤液加热升温至40～45℃，保温一段时间后，降温过滤得到盐酸多西环素一水物，再将所得盐酸多西环素一水物与浓度为55～60％(V/V)乙醇水溶液混合，升温至42℃，加入一定比例的33％盐酸乙醇溶液，加热升温至50～55℃，保温一段时间后，降温过滤得到盐酸多西环素。并将所得盐酸多西环素再进行一次碱化、精制步骤，即可得到高纯度的盐酸多西环素。并且由于该方法是在现有的生产工艺基础上直接改进，可直接运用于工业生产，降低盐酸多西环素中杂质的含量，获得更优质的成品。

具体实施方式

下面结合具体实施例对本发明做进一步的说明。

实施例1

将16.3mL70％(V/V)乙醇、7.3g盐酸多西环素先后放入到反应器中，温度保持在-2℃，搅拌一段时间后，滴加氨水至溶液溶清，过滤，把滤液加热升温至40℃，保温一段时间后，降温过滤得到盐酸多西环素一水物5.99g，再将22.2mL55％(V/V)乙醇、5.99g盐酸多西环素一水物依次加入到反应器中，升温至42℃，加入5.99g33％盐酸乙醇溶液，加热升温至50℃，保温一段时间后，降温过滤得到盐酸多西环素6.48g。再将所得盐酸多西环素按照上述投料比再进行一次碱化，精制，最终得到盐酸多西环素5.76g，杂质总量为：0.1％。

实施例2