[发明专利]具有荧光的选择性组蛋白去乙酰化酶抑制剂及其制备方法和应用

说明书

本发明公开了一种具有荧光的选择性组蛋白去乙酰化酶抑制剂及其制备方法和应用。所述的具有荧光的选择性组蛋白去乙酰化酶抑制剂，其结构通式为(I)或(II)。所述的式(I)或(II)结构化合物可用于制备检测组蛋白去乙酰化酶组织分布、细胞及组织成像，治疗或诊断与组蛋白去乙酰化酶功能异常相关的疾病的药物。

技术领域

本发明涉及有机化合物合成与医药应用技术领域，特别涉及一种具有荧光的选择性组蛋白去乙酰化酶抑制剂及其制备方法和应用。

背景技术

组蛋白去乙酰化酶(HDACs)的命名来源于其早期被发现的生物学功能：使组蛋白核小体N末端赖氨酸残基的ε-氨基去乙酰化。去乙酰化的组蛋白带正电，与负电性的DNA结合更加紧密，阻碍了各种转录因子与DNA结合，从而抑制包括抑癌基因在内的各种基因转录(参见Wolffe,A.P.Science,1996,272,371)。随着HDACs生物学功能的深入研究，越来越多的非组蛋白被证实为HDACs的底物，如转录因子，细胞骨架蛋白，分子伴侣等(参见Glozak,M.A.,et al.Gene,2005,363,15)。正是由于HDACs具有如此复杂的功能，它的表达和活性失调会导致许多疾病发生，如：肿瘤，神经退行性疾病，病毒感染，炎症，疟疾和糖尿病等，其中肿瘤无疑是对人类生命健康威胁最为严重的疾病。研究表明，HDACs与肿瘤发生发展密切相关，如：抑制肿瘤细胞分化和凋亡，促进肿瘤细胞增殖，迁移和血管生成，增强肿瘤细胞对化疗药物的抵抗力等(参见Witt,O.,et al.Cancer Letter,2009,277,8)。

目前在人体中发现的HDACs家族有18个成员，根据其结构、功能和分布的不同可分为四类。其中，I类(HDAC1，2，3和8)，II类(IIa：HDAC4，5，7和9；IIb：HDAC6，10)，IV类(HDAC11)属于锌离子依赖性水解酶，而III类HDACs(SIRT 1-7)是NAD⁺依赖性的。其中锌离子依赖性HDACs(HDAC1-11)中数个亚型的过度表达或激活在多种癌症病例中都有发现且与预后不良密切相关(参见Witt,O.,et al.Cancer Letter,2009,277,8)。随着HDACs与癌症发生和发展关系的阐明，越来越多的天然和人工合成的HDACs抑制剂被用于癌症治疗和研究，并显示出了高效的体内外抗癌活性和多重的抗癌机制。目前，已有4个HDACs抑制剂SAHA、FK228、PXD101和LBH589被美国FDA批准上市用于癌症治疗，我国深圳微芯生物科技有限责任公司自主研发的Chidamide也于2015年初被CFDA批准上市。因此，HDACs抑制剂已成为抗肿瘤药物研发领域的热点。

在众多HDACs亚型当中，HDAC6由于其独特的生物学功能而引起了广泛关注。越来越多的研究表明，HDAC6选择性抑制剂有望开发得到肿瘤、神经退行性疾病(如阿尔茨海默病)、炎症和自身免疫性疾病的治疗药物(参见Kalin,J.H.et al.Journal of MedicinalChemistry,2013,56,6297)。目前，两个HDAC6选择性抑制剂ACY-1215和ACY-241分别处于临床II期和I期研究用于多发性骨髓瘤的治疗，但该两个化合物对HDAC6的选择性仅比HDAC1/2/3好10倍左右。此外，对于帕金森病等慢性神经退行性疾病，只有在病人表现出典型的症状之后才能够诊断出来，而此时大部分多巴胺神经细胞已经死亡，故没有治愈的可能了，因此，帕金森病的早期诊断对于该病的有效治疗至关重要。值得指出的是，HDAC6是蛋白聚集体(aggresome)的组成成分，而蛋白聚集体则是多种神经退行性疾病，如帕金森病(Parkinson’ s disease)和路易体痴呆(Dementia with Lewy body；DLB)等的重要标志物(参见Kawaguchi,Y.et al.Cell,2003,115,727)，因此，HDAC6选择性分子探针还有望用于神经退行性疾的诊断。最近，一个具有荧光的HDACs抑制剂4MS被报道(参见Fleming,C.L.etal.Chemical Communications,2015,51,7827)，但该化合物不具有HDAC6亚型选择性。

发明内容