[发明专利]一种URAT1抑制剂及其制备方法和用途

说明书

本发明涉及与高尿酸血症和痛风相关的药物领域。具体而言，本发明涉及式Ⅰ所示的化合物及其制备方法，以及其作为一种新型URAT1抑制剂的用途，特别是作为与尿酸水平异常相关的病症的治疗剂的用途，其中式Ⅰ中的M、R₁、R₂、R₃、R₄、R₅、R₆、R₇及n的定义如说明书所述。

技术领域

本发明涉及治疗高尿酸血症和痛风相关的药物领域。具体而言，涉及一种新型URAT1抑制剂，及其作为与尿酸水平异常相关的病症的治疗剂的用途。

背景技术

痛风是一种慢性代谢性疾病，以高尿酸血症和尿酸单钠盐(MSU)沉积在关节等部位而引起的痛疼为主要特征，主要原因为嘌呤代谢紊乱和/或尿酸排泄障碍。据估计，目前全球痛风患者有2000多万。目前用于治疗痛风的药物非常有限：1、应急药：秋水仙碱片，非甾类抗炎药(NSAIDs)和糖皮质激素，用于缓解疼痛；2、抑制尿酸产生：别嘌呤醇，副作用大；非布索坦，部分患者无效。3、促进尿酸排泄药物：苯溴马隆等，易致肝损伤，不适合肾功能不全患者。这些药物都存在不同程度的毒副作用。

另一方面，随着国民生活水平的提高、寿命的延长、饮食结构的改变(富含核蛋白的食物增多)、肥胖者的增加，以及对本病的重视程度加强等，痛风已不再是国人的罕见病，其患病率较15年前增长约15～30倍。因此，市场目前急需新的治疗痛风药物的出现。

目前已有多个治疗高尿酸血症和痛风的化合物处于临床试验和上市阶段。其中阿斯利康公司的lesinurad作为URAT1(尿酸转运子)抑制剂已顺利上市，而该公司新一代URAT1抑制剂RDEA-3170也进入了临床二期。目前公开的URAT1抑制剂专利包括WO2006057460、WO2008153129、WO2009145456、WO2010044403、WO2011046800、WO2011159839、WO20121022405、WO2013057722、WO2014183555、WO201477285等，但是真正进入临床的也不是很多。为了达到更好的治疗效果的目的，更好的满足市场需求，我们希望能开发出新一代的高效低毒的针对URAT1靶点的抑制剂(即尿酸转运子抑制剂)，URAT1抑制剂减少尿酸在肾脏重吸收，起到促进尿酸排泄作用，从而降低尿酸含量。

本发明将提供一种新型URAT1抑制剂，并发现此类结构的化合物具有良好的活性，并表现出优异的降血清尿酸浓度，对治疗高尿酸血症和痛风有非常良好的效果，可用于制备治疗高尿酸血症和痛风的药物。

发明内容

本发明目的之一是提供一种具有显著的抑制URAT1的化合物或其药学上可接受的盐。本发明化合物能通过口服途径快速、充分和持久显示促尿酸排泄作用，可用于制备治疗高尿酸血症和痛风疾病的药物。本发明化合物如式I所示:

其中：

R₁、R₂各自独立地为H、F、C1-C4烷基、C3-C6环烷基、羟基、C1-C4烷氧基或C3-C6环烷氧基，其中所述的C1-C4烷基、C3-C6环烷基各自独立地进一步被一个或多个F所取代；

或者R₁和R₂与它们相连的碳原子形成三元或四元环；

R₃为H、F、Cl、Br、C1-C4烷基、C3-C6环烷基、羟基、C1-C4烷氧基或C3-C6环烷氧基；

R₄、R₅、R₆、R₇各自独立地为H、F、Cl、Br、CN、硝基、NH₂、C1-C4烷基、C3-C6环烷基、羟基、C1-C4烷氧基或C3-C6环烷氧基；