[发明专利]一种达比加群酯关键中间体的合成方法

说明书

本发明公开了一种达比加群酯关键中间体,即N‑[[2‑(氯甲基)‑1‑甲基‑1H‑苯并咪唑‑5‑基]羰基‑N‑2‑吡啶基‑β‑丙氨酸乙酯(式6化合物)的合成方法。本发明的方法采用式4化合物与卤代乙酸及氨化试剂三组分一步环合制备关键中间体(式6化合物)，避免了繁琐冗长的合成步骤。而式4化合物可通过便宜且性质稳定的原料制备而得。本发明的方法与现有技术相比，能同时解决多方面的问题。本发明所使用的原材料价格便宜，性质稳定，反应时间短，条件温和，中间体纯化方便，总收率达到72%以上，即本发明的合成方法能够低成本高收率地制得达比加群酯关键中间体(式6化合物)，具有较好的工业化生产前景。

技术领域

本发明属于化学合成领域，具体涉及口服抗凝血药达比加群酯关键中间体的化学合成方法。

背景技术

达比加群酯(Dabigatran etexilate，商品名：Padaxa)是由德国勃林格殷格翰公司开发，继华法林之后50年来上市的首个新型口服抗凝血药物。达比加群酯属非肽类凝血酶抑制剂，它通过特异性和选择性地阻断凝血酶(游离型或结合型)的活性而发挥抗凝效果，具有可口服、强效、无需特殊用药监测、药物相互作用少等特点，是抗凝血治疗领域和潜在致死性血栓预防领域的一项重大进展。2008年，欧洲和加拿大已批准达比加群酯用于防治急性静脉血栓(VTE)。美国FDA于2010年9月批准了将达比加群酯用于减少非瓣膜性心房颤动患者脑卒中及全身血栓的预防。2013年达比加群酯获我国食品药品监督管理局颁发的进口药品注册证。

德国勃林格殷格翰公司分别与1998年 (WO9837075A1)和2002年 (J. Med.Chem., 2002, 45, 1757~1766)报道了达比加群酯的一条合成路线(简称：路线1)。如下所示：

该路线是现有的主要合成路线，以3-硝基-4-氯苯甲酸为起始原料，共经过7步反应得到产品，条件温和，操作简单，但反应步骤较多，合成繁琐复杂，原料获得不易，需要用到贵金属Pd/C，且总收率较低，使得该路线的制备成本较高。另外该路线的中间体大多需要柱色谱分离，不能满足大规模工业化生产的需求。

德国勃林格殷格翰公司随后在专利WO2011061080中对合成路线作了改进，如下所示：

该路线的重点是关键中间体6的合成。与上述路线相同的是，需经过4步反应先制得中间体7。中间体7再与偶合试剂发生环化缩合，得到关键中间体6。其中，所使用的偶合试剂为氯乙酸、氯乙酰氯、氯乙酸酐或三乙氧基氯乙烷。当使用氯乙酸时反应收率只有30%；使用氯乙酰氯作偶合试剂时易产生二酰化副产物杂质，收率只有71%；氯乙酸酐价格较高，增加了生产成本；三乙氧基氯乙烷获得不易，需要自制，且制备较复杂。因此，该路线不适合中间体6和达比加群酯的工业化生产。

专利CN 102850325描述了达比加群酯关键中间体6的改良合成方法，如下所示：

此方法以中间体7为原料，选用化合物8作为偶合试剂，条件温和，反应收率比上述专利WO2011061080有所提高，但化合物8价格较贵，不易获得，且此方法仍然需要先制得中间体7，未解决中间体7来源困难的问题，因此该方法不符合工业化生产需求。

发明内容

本发明公开了一种达比加群酯关键中间体6，即N-[[2-(氯甲基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基]羰基-N-2-吡啶基-β-丙氨酸乙酯的合成方法，目的在于解决现有的技术问题，本方法能够以较低成本，高收率地制备达比加群酯关键中间体6，所用的原材料和试剂价格便宜，性质稳定，反应时间短，条件温和，中间体纯化方便，适用于工业化生产。

为了达到以上目的，本发明所采用的技术方案如下：