[发明专利]一种喜树碱-阿霉素前药及其制备方法和应用

说明书

本发明提供一种喜树碱类‑阿霉素前药，其结构式如式(I)所示；其中，R¹为喜树碱或其衍生物基团；R²为‑CH₂‑，或者‑O‑中的一种；R³为‑CH₂‑，或者‑O‑中的一种；X为S或者‑CH₂‑中的一种；n1和n2为重复单元数，为0‑10的整数。本发明的前药可以很容易地被两亲性高分子包裹形成纳米颗粒。纳米颗粒载药效率高、载药量大，在谷胱甘肽存在条件下，可以快速释放出未经修饰的喜树碱和阿霉素；同时纳米颗粒可以有效被肿瘤细胞摄取并杀死肿瘤细胞。本发明还提供所述前药的制备方法、制剂及其在制备癌症治疗药物中的应用。

技术领域

本发明涉及生物医药技术、纳米医药及药物控制释放技术领域，具体地说是一种还原降解释药的喜树碱-阿霉素前药，及其制备方法和应用。

背景技术

癌症是全球第二大死亡原因。根据世界卫生组织统计，2015年癌症造成880万人死亡。全球接近六分之一的人死亡是由于癌症，其中约70％的癌症死亡发生在低收入和中等收入国家。目前，化疗是癌症的主要治疗方法之一。然而，大多数化疗药物，比如喜树碱(camptothecin),紫杉醇(paclitaxel)等，在水中溶解度有限，而且有着不良副作用。因此，对化疗药物的改性以及设计有效的药物投递系统一直是药物控制释放领域的研究焦点。纳米药物已被广泛研究用于癌症治疗。纳米颗粒的使用不仅可以改善这些药物的水分散性，而且还可以增强它们的药代动力学和生物体内分布，改善治疗效果和减少副作用。

喜树碱(camptothecin，CPT)最早是从喜树中提取出来的生物碱，它是DNA拓扑异构酶I(TOPO I)抑制剂，在临床前研究中具有显著的抗肿瘤活性。但由于低溶解度和严重不良副作用，在临床试验中失败。目前，喜树碱类似物伊立替康(Irinotecan)和拓扑替康(Topotecan)已被美国食品和药物管理局(FDA)批准用于治疗结肠癌。伊立替康在水中能够水解出7-乙基-10-羟基喜树碱(SN-38)，后者比伊立替康本身高1000倍的抗肿瘤活性。但伊立替康在人体内仅能够水解少量的7-乙基-10-羟基喜树碱，故其对癌细胞的杀伤力也明显受损。阿霉素(Doxorubicin，DOX)是DNA拓扑异构酶II(TOPO II)抑制剂，具有很强的抗肿瘤活性，但是有多重副作用，包括恶心、呕吐和心律不齐。由于阿霉素具有一定的亲水性，导致阿霉素会迅速的从纳米颗粒释放出来，导致其抗肿瘤效果受损。

由于喜树碱和阿霉素均是拓扑异构酶抑制剂，因而具有协同的抗癌活性。在体外细胞实验中，两种药物经常一起给药，发现具有很强的协同作用。但是在临床试验中，喜树碱和阿霉素副作用也一起增强，因此大多数在临床二期实验前就被终止。阿霉素和喜树碱也可以一起连在同一个高分子聚合物上，如Journal of Controlled Release，Volume210,28July 2015,Pages 198–207。但是他们很难从高分子聚合物上释放下来，并且释放的速度也不会一致，导致疗效不是最好的。而且高分子聚合物载药量底，合成复杂，因而有必要发明新的方法能够简单有效的一起投递喜树碱和阿霉素。

发明内容

本发明的首要目的是提供一种可在肿瘤细胞选择性释放喜树碱和阿霉素的前药，具有显著的癌细胞抑制效果，同时不良副作用低。

本发明的另一目的是提供制备所述的前药的方法，合成过程简单易行，载药量高。

本发明的再一目的是提供所述的前药在制备癌症治疗药物中的应用。

本发明的上述目的通过以下技术方案实现：

首先，提供一种同时载有喜树碱类和阿霉素的前药，它是喜树碱或其衍生物与阿霉素通过连接基团形成的喜树碱类-阿霉素前药，其结构式如式(I)

其中，

R¹为喜树碱或其衍生物基团；