[发明专利]一种外源性硫化氢供体及其制备和应用

说明书

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种外源性硫化氢供体及其制备和应用。

背景技术

硫化氢(Hydrogen Sulfide,H₂S)是一种无色具有臭鸡蛋气味的有毒气体，是继一氧化氮(Nitic Oxide,NO)和一氧化碳(Carbon Monoxide,CO)后发现的存在于体内具有广泛生理活性的第三种气体信号分子。硫化氢作为一种新型的气体信号分子，广泛参与到人体各个系统的调节，尤其是在人体心血管系统中。最近几年，对硫化氢在动脉粥样硬化的发病机制进行了体外和体内研究的诸多探讨，硫化氢已成为动脉粥样硬化疾病研究的新方向。

内源性硫化氢是由哺乳动物体内含硫氨基酸在代谢过程中产生的。硫化氢主要由以下三种途径产生。硫化氢可由L-半胱氨酸在胱硫醚-β-合成酶(cystathionine-β-synthase,CBS)或胱硫醚-γ-裂解酶(Cystathionineγ-lyase,CSE)的催化作用下产生。也可由β-巯基丙酮酸在3-巯基丙酮酸转硫酶(3-mercaptosul-furtransferase,3-MST)的催化作用下产生。3种酶催化底物不同，表达也具有组织特异性。胱硫醚-β-合成酶主要分布在神经系统中，3-巯基丙酮酸转硫酶主要分布于脑和红细胞中。心血管组织包括肺动脉中的内源性硫化氢主要通过胱硫醚-γ-裂解酶催化产生。硫化氢在体内1/3以硫化氢的形式存在，2/3以硫氢化钠(sodium hydrosulfide,NaHS)的形式存在。NaHS在体内可解离为钠离子和硫氢根离子，后者再与体内的氢离子结合生成硫化氢。硫化氢在体内大部分经氧化代谢形成硫代硫酸盐和硫酸盐而解毒，在代谢过程中谷胱甘肽可能起激发作用；少部分可经甲基化代谢而形成毒性较低的甲硫醇和甲硫醚，但高浓度甲硫醇对中枢神经系统有麻醉作用。体内代谢产物可在24h内从肾脏排出，少部分以原形经肺呼出。体内硫化氢参与了舒张血管、抑制平滑肌细胞增殖、对抗缺血再灌注的心肌的损伤具有保护等作用，因此其在心血管疾病中的保护作用备受关注。

发明内容

本发明为了提供一种治疗心血管疾病的新的靶点药物，设计了一种外源性硫化氢供体，可释放出硫化氢，具有抗动脉粥样硬化的作用。

为了实现上述发明目的，本发明采用如下技术方案：

一种外源性硫化氢供体，结构如下：

其中，R为

该外源性硫化氢供体用于制备心血管疾病治疗用药物。

本发明还提供了外源性硫化氢供体的制备方法，包括以下步骤：

A、将卡托普利溶于二氯甲烷中，加入乙酰氯，再将pH值调至8-9，继续反应，得中间产物。

优选地，用三乙基胺调节pH值。三乙胺做缚酸剂，弱碱性条件才能与去甲茴三硫反应。

B、将中间产物与去甲茴三硫在溶剂二氯甲烷中反应，得终产物。

本发明还提供了另一种外源性硫化氢供体的制备方法，包括以下步骤：

A、将丙谷胺溶解于溶剂二氯甲烷中，依次加入去甲茴三硫、DCC(二环己基碳二亚胺)和DMAP(4-二甲氨基吡啶)，室温下氮气保护反应；

反应中加入DCC用于活化羧基，DMAP做碱。

B、停止反应后往反应体系中滴加NaOH溶液至pH值为7，抽滤，将滤液于分液漏斗中加水分层，往二氯甲烷层中加入无水硫酸钠除去残留的水，旋蒸干燥得到终产物。

反应中加入NaOH溶液用于洗去一些酸性副产物。

当前的基础与临床研究都表明，硫化氢通过其抗炎、抗氧化、保护血管内皮、抑制血管平滑肌细胞增殖、影响脂质代谢而发挥显著的抗动脉粥样硬化效应。本发明首次公开了茴三硫衍生物作为硫化氢供体对心血管疾病的治疗作用，可释放出硫化氢，具有抗动脉粥样硬化的作用。

本发明以现有药物卡托普利、丙谷胺与去甲茴三硫缩合后所制得的外源性硫化氢供体，能在体外稳定释放硫化氢，具有在有效时间内精确调控体内硫化氢的含量的效果，作为硫化氢供体型药物更具效率性和安全性。

附图说明

图1为去甲茴三硫的¹H-NMR光谱图。

图2为化合物Ⅰ的HPLC色谱图。

图3为化合物Ⅰ的¹H-NMR光谱图。

图4为化合物Ⅰ的MS谱图。

图5为化合物Ⅱ的¹H-NMR光谱图。

图6为亚甲基蓝分光光度法所测标准曲线。

图7为化合物Ⅰ的硫化氢释放量检测结果图。