[发明专利]卡格列净的杂质化合物及其制备方法

说明书

本发明涉及新型抗2型糖尿病药物卡格列净的杂质化合物 [2‑甲基‑5‑(β‑D‑吡喃葡萄糖基)苯基][5‑(4‑氟苯基)‑2‑噻吩基]甲基过氧化氢（式IV化合物）及其制备方法，以及该杂质作为卡格列净质量控制参照标准品的用途。

技术领域

本发明属于药物化学及药物分析领域，具体涉及卡格列净的杂质化合物及其制备方法，以及这些杂质作为卡格列净质量控制参照标准品的用途和卡格列净及其杂质的测试方法。

背景技术

卡格列净（Canagliflozin），化学名称为1-(β-D-吡喃葡萄糖基)-4-甲基-3-[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基甲基]苯，CAS：842133-18-0，结构式如式I所示。

卡格列净，商品名为Invokana，是由强生（Johnson&Johnson）旗下杨森制药公司（Janssen）研发的一种选择性2型钠-葡萄糖协同转运蛋白（SGLT2）抑制剂，主要用于通过运动或控制饮食无效的II型糖尿病患者的治疗，具有良好的血糖控制作用。该药物于2013年先后获得美国食品药品管理局（FDA）和欧盟委员会的批准，用于II型糖尿病患者的治疗。2014年强生研发的糖尿病复方药物Invokamet（卡格列净/二甲双胍）再获FDA批准，用于II型糖尿病成人患者的治疗。

卡格列净是FDA批准的第一个SGLT2抑制剂，通过选择性抑制SGLT2，可抑制II型糖尿病患者体内大部分葡萄糖的重吸收，促使大量的葡萄糖从其尿液中排出，从而达到控制其血糖水平的目的。由于卡格列净的作用机制与胰岛素无关，疗效不会因为患者胰岛β细胞功能受损或胰岛素利用障碍进行性加剧而降低，更是联合用药的理想选择，即卡格列净可与其他口服降糖药联合用于现有治疗方案血糖控制不佳或产生胰岛素抵抗问题的患者，也可与胰岛素联合用于β细胞功能非常低，而现有口服药物无法作用的患者。另外，卡格列净只需日服一次，即可达到降血糖效果，具有良好的耐受性，药物相互作用低，因此，卡格列净具有广阔的应用前景和研究价值。

化合物专利WO2005012326（同族专利CN1829729）公开了卡格列净的制备方法，该方法以1-溴-4-甲基-3-[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基甲基]苯（式VI化合物）为起始原料，与2,3,4,6-四-O-三甲基硅烷基-β-D-葡萄糖酸内酯（式VII化合物）反应得式VIII化合物，再经三氟化硼/三异丙基硅烷体系还原即得卡格列净，进一步通过重结晶等纯化手段即可制备高纯度卡格列净，其合成路线如下：

本领域已知出于对人体给药安全考虑，在一种活性药物成分（API）产品商业化之前需要由国家和国际的管理机构建立毒理学上非特征性杂质的鉴定的极低下限。通常，每种杂质的限量少于约0.15%重量比。未鉴定的和/或非特征性杂质的限量明显更低，通常少于0.1%重量比。

本领域中也已知，卡格列净或任何活性药物成分（API）中的杂质可能来自API本身的降解（这与纯API在储存过程中的稳定性相关）和制造过程，包括化学合成。工艺杂质包括未反应的原材料、原材料中所含的杂质的化学衍生物、合成副产物和降解产物。

除稳定性外，商业制造的API的纯度也明显是商业化的必要条件。在商业制造过程中引入的杂质必须限制在极小量，并且最好基本上不存在。例如，供API制造商使用的international conference on harmonization of technical requirements for humanuse(“ICH”)Q7A指南要求通过规定原材料的质量、控制工艺参数，如温度、压力、时间和化学计量比和在制造法中加入提纯步骤，如结晶、蒸馏和萃取来使工艺杂质保持在设定限额以下。