[发明专利]一种亲水小分子脑靶向二级递送载药体及其制备方法

说明书

本发明公开的一种亲水小分子脑靶向二级递送载药体及其制备方法，由一级递送载药外壳和包覆于其内部的二级递送载药内芯构成。突破以往添加靶头的受体介导内吞方式，以简洁有效的二级递送方式，将亲水小分子药物递送到脑实质。首先，利用血脑屏障高脑磷脂特异性，采用脑磷脂氢键触发释放磷脂酰药物前体，实现了亲水小分子药物从外周循环靶向到血脑屏障释放的第一级递送；随后，磷脂酰药物再利用其良好的疏水性能在疏水脑实质内渗透，在磷脂酶D的作用下水解释放亲水小分子药物，实现了亲水小分子药物从血脑屏障到脑实质的第二次递送。

技术领域

本发明属于脑靶向载体技术领域，具体涉及一种亲水小分子脑靶向二级递送载药体及其制备方法。

背景技术

中枢神经系统疾病是造成健康生命损失最高的疾病，而治疗其疾病最大的困难就是药物难以通过血脑屏障。虽然多数药物的分子量小于500Da，但实际上只有少于2％的小分子药物可以通过血脑屏障。大多数亲水小分子药物很难通过血脑屏障，因为小分子亲水药物本身极性强，组织渗透性差，肾脏滤过率高，体内分布不理想；如与血浆蛋白结合，可进一步降低血脑屏障通透率和自身药物活性。为了达到理想的药效，往往需要提高药物剂量，导致毒性反应增强。

以γ-羟丁酸钠作为亲水小分子中枢神经药物代表，γ-羟丁酸钠为白色微细结晶，易溶于水，水溶液稳定，系GABA的中间代谢产物，可模拟GABA产生似生理性睡眠，因而临床上作为镇静类麻醉药物。与其他麻醉药不同，γ-羟丁酸钠不影响脑血流量，不增加颅内压，对缺血器官有保护作用；对循环无抑制作用，注射后脉搏有力，血压不降低，心排量无变化或稍增加，可增加心肌对缺氧的耐受力，扩张外周血管，毛细血管充盈良好；对呼吸抑制作用小，不抑制呼吸中枢对CO₂变化的反应，临床常规剂量使潮气量稍有增加，呼吸频率稍减慢，每分钟通气量不变或略增加；能抑制咽喉反射，使下颌松弛，辅助表面麻醉后可施行保留呼吸的气管内插管、异物取出；在体内进行氨基转换，进入三羧酸循环，降解成水和CO₂经肾和肺排出，并产生能量，对肝、肾无毒性作用，安全范围大，即使黄疸患者也可选用。然而，γ-羟丁酸钠由于脂溶性差，血脑屏障通透率低，为达到充分镇静，全麻诱导静注量极大，为疏水镇静药丙泊酚的30-40倍，依托咪酯的200-300倍，从而使苏醒时间延长，导致该药在临床麻醉领域已经基本被淘汰。但作为睡眠辅助的口服长效药物，该药的镇静效果却不足以维持一夜，需要夜间加服药第二次药物，如一次服用量过大，会导致中毒反应。

为此新型γ-羟丁酸钠制剂的研究方兴未艾，国外相关发明专利大多于近3年授权，主要用于治疗发作性睡病患者的日间嗜睡和减少猝倒发作次数。其改良策略包括三种类型：1.基于配伍的基础改造：(1)将γ-羟丁酸与羧酸转运体抑制剂(如丙戊酸钠、双氯芬酸、布洛芬)复合使用，以减少γ-羟丁酸使用量(US9486426B2)。(2)制备γ-羟丁酸的钠、钾、镁、钙盐的混合物减少单纯钠盐对高血压、心肾疾病、中风的风险(US9132107B2)。(3)通过添加药用辅料以提高γ-羟丁酸及盐的稳定性、抗菌性等(WO2014096984，US8952062B2)。2.基于交联的结构改造：制备γ-羟丁酸氘化类似物，或与生物相容性分子(如碳水化合物、氨基酸、磷脂、脂肪酸、烷基等)发生酯化、酰化、成环、聚合等反应，制成γ-羟丁酸前药，以延长药物作用时间(US8778301B2、US9309182B2、CN103370289B)。3.基于载体的改造：(1)制备pH值触发药物，使药物在十二指肠、结肠等不同部位特异性快速释放，以延长药物作用时间(US8598191B2)。(2)制备高剂量水溶性和吸湿性药物的控释剂，延长药物作用时间(CN102917697B)。(3)制备高浓度γ-羟丁酸钠片剂，可达到与口服水剂类似的生物等效性(US8771735B2)。以上改良策略主要着重于提高γ-羟丁酸的稳定性，增强药效、延长其药物作用时间，无法实现起效快、血脑屏障通透率高，药物使用量少、毒副作用小、可控性好等性能，主要适应于患者夜间口服给药改善睡眠，并不适于静脉全麻诱导和维持及器官缺血保护，主要原因是药物血脑屏障通透效率低且无脑靶向功能。

发明内容