[发明专利]一种艾氟康唑的制备方法和其晶型M

说明书

技术领域

本发明涉及制药技术领域，具体涉及一种艾氟康唑的制备方法，其新的晶型M，以及晶型M的制备方法。

背景技术

1994年日本科研制药株式会社(WO1994026734)，率先公布了艾氟康唑(化学名称：(2R,3R)-2-(2,4-二氟苯基)-3-(4-亚甲基哌啶-1-基)-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丁烷-2-醇)的化合物专利。

并介绍了50％KOH溶液游离4-亚甲基哌啶盐酸盐，再与(2R,3S)-2-(2,4-二氟苯基)-3-甲基-[(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)甲基]环氧乙烷在乙醇/水做溶剂，85℃的条件下得到粗品，并通过柱层析纯化得到艾氟康唑产品，合成路线如下：

CN103080100A公开了一种艾氟康唑的制备方法，该方法为在选自锂、钠、钙以及锶中的碱金属或者碱土类金属的氢氧化物或者其水合物的存在下，在反应溶剂中使(2R,3S)-2-(2,4-二氟苯基)-3-甲基-2-[(1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基]环氧乙烷与4-亚甲基哌啶酸加成盐进行反应，其中反应溶剂可以为乙腈、1,2-二甲氧基乙烷、环戊基甲醚、异丙醇、1-丁醇或者4-甲基-2-戊酮。

以上两种方法中，WO1994026734专利报道的方法存在收率低，杂质多以及需要柱层析纯化等不足。而CN103080100A报道的方法虽然在采用的原料为4-

亚甲基哌啶氢溴酸盐或者4-亚甲基哌啶氢碘酸盐时获取了较高的收率，但是当原料为4-哌啶盐酸盐时，收率却只能达到70％左右，且只是在制备规模为非常小规模的克级时才能获得的收率。此外，该专利方法在后处理时，如果不进行柱层析纯化，则所得产品的纯度只能达到95％左右，为保证产品纯度，还是必须要进行过层析柱纯化，不利于工业放大。

多晶型现象在固体中普遍存在，艾氟康唑分子也可能产生具有不同结晶结构和物理性质的不同晶型，同一分子的不同晶型可通过X射线粉末衍射谱、差示扫描量热分析谱等加以区分。药学上有用的化合物的多晶型的发现提供了改善药物产品的性能特征的新机会。

发明内容

本发明的目的是提供一种艾氟康唑的制备方法。

本发明的另一个目的是提供一种艾氟康唑新晶型。

本发明的另一个目的是提供一种艾氟康唑新晶型的制备方法。

本发明提供了一种艾氟康唑的制备方法，该方法原料易得、工艺简洁、反应条件温和且适合工业化的。所述方法包括如下步骤：4-亚甲基哌啶或其酸加成盐和(2R,3S)-2-(2,4-二氟苯基)-3-甲基-2-[(1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基]环氧乙烷在选自金属醇盐M(OR₁)_n、金属卤化物MY_n或金属氧化物M_nO中的任一种试剂的存在下，在溶剂中反应生成艾氟康唑，反应式如下所示，

其中，

HX为不存在，或者，选自为盐酸、氢溴酸、氢碘酸、氢氟酸、硫酸、硝酸、磷酸、硼酸、氯酸、碳酸、甲酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸、草酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸；所述HX优选为盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸；所述HX最优选为盐酸；

Y选自卤素；

M选自碱金属或碱土金属中的任意一种，R₁选自碳原子为1～5的烷基，n为1或2；

所述的金属醇盐M(OR₁)_n选自甲醇钠、甲醇钾、乙醇锂、乙醇钠、甲醇镁、乙醇镁、正丙醇镁、甲醇钙、乙醇钙、叔丁醇钠、叔丁醇锂、叔丁醇镁、异丁醇镁或叔戊醇镁，优选的为乙醇镁、正丙醇镁、叔丁醇镁或异丁醇镁，特别优选的为乙醇镁或叔丁醇镁；

所述的金属卤化物MY_n选自碘化锂、溴化锂、氯化锂、碘化镁、溴化镁、氯化镁、氯化钙、溴化钙、氯化锶、溴化锶，优选的为溴化锂、氯化锂、溴化镁或氯化镁，特别优选的为氯化镁；

所述的金属氧化物M_nO优选选自氧化锂、氧化镁、氧化钙、氧化锶或氧化钡；进一步优选的为氧化锂或氧化镁。