[发明专利]抗流感药物帕拉米韦关键中间体的制备方法

说明书

本发明公开了抗流感药物帕拉米韦关键中间体的制备方法，属于药物合成技术领域。该方法用一定比例的钴类和铁类组合为添加物，硼氢化钠为还原剂，在醇类溶剂中反应。该方法具有反应条件温和，操作工艺简便，成本低，产率高，手性纯度高的特点。

技术领域

本发明属于药物合成技术领域，具体地，本发明涉及抗流感药物帕拉米韦关键中间体的制备方法。

背景技术

帕拉米韦(Peramivir)由美国生物晶体药品股份有限公司研制开发，是继扎那米韦和奥司他韦研发成功并于1999年上市之后的又一新型神经氨酸酶(NA)抑制剂类抗流感病毒药物，用于成人和儿童的甲型和乙型流感的治疗和预防。

帕拉米韦化学名为(1S,2S,3R,4R,1’S)-(-)-3-[(1’-乙酰氨基-2’-乙基)丁基]-4-[[(氨基亚氨基)甲基]氨基]-2-羟基环戊烷-1-羧酸三水合物，化学结构式如下：

目前与帕拉米韦的合成方法有关的专利为CN1282316、CN1358170、CN1367776和J.Med.Chem.2001,44,4379-4392等，以文斯内酰胺为原料，经酰胺醇解拆分、氨基保护、1,3-偶极环加成、还原开环、乙酰化、脱保护、水解和甲脒化最终制得帕拉米韦，化学反应式总结如下：

帕拉米韦含有5个手性中心，其中1，4位手性由拆分生成，2，3位由偶极环加成利用空间优势选择形成，该方法工艺成熟，已有大量文献报道。N-乙酰基位手性控制几乎无文献报道。

J.Med.Chem.2001,44,4379-4392公开的还原开环以二氧化铂为催化剂，加压催化加氢还原制得，该方法使用到贵金属催化剂，且为高压氢化，生产成本高、风险大，不适合工业化应用。CN1367776等使用硼氢化钠为还原剂，六水合氯化镍辅助还原，实现还原开环，转化率80％，该方法为目前国内工业生产最主要的方法。然而该方法存在如下缺点：1，需使用大量的六水合氯化镍，增加的废水排放的压力；2，产品中含有微量的毒性镍，需要进行严格的控制；3，使用六水合氯化镍配合硼氢化钠还原，转化率仅有80％，异构体含量10％左右(本发明人重复数据，前人无公开数据)；4，我国镍矿稀少，主要靠从菲律宾等国进口。帕拉米韦作为可治疗危害公共健康安全的重型流感药物，若生产的原料不能实现国产，将会对未来解决公共健康问题增加不确定性。

发明内容

本发明提供了一种抗流感药物帕拉米韦关键中间体的制备方法，这是新的还原开环的方法，能够克服前人路线中的缺点，产率高，手性纯度高，操作简便，合成成本低。

一种抗流感药物帕拉米韦关键中间体的制备方法

以钴类和铁类组合为添加物，硼氢化钠为还原剂，在醇类溶剂中反应，使如式A所示的化合物转变为如式B所示的化合物。

所述的钴类物质为CoCl₂·6H₂O。

所述的铁类物质为FeSO₄·7H₂O。

所述的钴类和铁类的比例范围是1:0.5-1:5。

所述的醇类溶剂为甲醇。

所述的铁类物质与如式A所示的化合物的摩尔比为1:1-1:2。

所述的醇类溶剂与如式A所示的化合物质量比为3:1-5:1。

所述的硼氢化钠与如式A所示的化合物的摩尔比为3:1。