[发明专利]用于治疗脓毒症的半通道胞外域特异性药剂

说明书

本发明公开了治疗受试者中脓毒症或内毒素血症的方法，包括向受试者施用一定量的Panx1半通道蛋白拮抗剂或一定量的Cx43半通道蛋白拮抗剂。

相关申请的交叉引用

本申请要求于2015年8月6日提交的美国临时申请号62/201,759的权益，该申请的内容通过引用并入本文。

发明背景

在整个本申请中，各种专利和其他出版物在括号中以编号引用。参考文献的全部引用可以在说明书的最后找到。这些参考文献和本文提及的所有专利、专利申请公开和书籍的公开内容通过引用整体并入本申请，以更全面地描述本发明所属领域。

细菌感染和脓毒症是重症监护病房中最常见的死亡原因，每年仅在美国就有＞225,000名受害者。脓毒症的发病机制仍然知之甚少，但可归因于先天性免疫细胞(IMC)对微生物感染反应所引起的系统性炎症反应失调(1，2)，并且部分原因可能是促炎性介质(如HMGB1、CIRP和NO)支持的炎症反应失调。HMGB1作为致死性系统性炎症(LSI)的晚期介体的开创性发现(Wang等人,Science,285:248-51,1999)已经促使研究HMGB1分泌的药理学调节的复杂机制。

本发明致力于改善脓毒症药物治疗的需要，包括通过半通道活性调节HMGB1分泌。

发明概述

提供了治疗受试者中脓毒症或内毒素血症的方法或减少或抑制受试者中脓毒症发展的方法，所述方法包括向所述受试者施用足以治疗脓毒症或内毒素血症、或足以减少或抑制脓毒症的发展的一定量的Panx1半通道蛋白拮抗剂或一定量的Cx43半通道蛋白拮抗剂。

还提供了治疗受试者中脓毒症或内毒素血症的方法或减少或抑制受试者中脓毒症发展的方法，所述方法包括向受试者施用足以治疗脓毒症或内毒素血症、或足以减少或抑制脓毒症的发展的一定量的Panx1半通道蛋白表达抑制剂或一定量的Cx43半通道蛋白表达抑制剂。

提供了治疗受试者中缺血-再灌注损伤或减少或抑制受试者中缺血-再灌注损伤发展的方法，所述方法包括向所述受试者施用足以治疗受试者中缺血-再灌注损伤、或降低或抑制受试者中缺血-再灌注损伤的发展的一定量的Cx43半通道蛋白拮抗剂。

从下面的描述中，本发明的其他目的将是显而易见的。

附图简要说明

图1.主要甘草成分及衍生物的化学结构。主要甘草成分甘草酸(GZA)可以在体内通过葡萄糖醛甘酸酶(glycaronidase)被水解成甘草次酸(glycyrrhitinic acid)(GTA或甘草次酸(enoxolone))。在体外，GTA可以被酯化成称为“甘珀酸(carbenoxolone)”(CBX)的琥珀酸酯。

图2.CBX有效抑制LPS诱导的HMGB1分泌和NO产生。在不存在或存在CBX的情况下，用粗制LPS刺激原代腹腔巨噬细胞16小时，通过Western印迹、格里斯反应和ELISA分别测定细胞外HMGB1、NO和TNF的水平。AU，任意单位。*，与“仅+LPS”比较P<0.05。

图3A-3B.CBX和oATP(一种P2X7R拮抗剂)减弱粗制LPS诱导的PKR磷酸化。在不存在或存在CBX(图3A)或oATP(图3B)的情况下，用粗制LPS刺激原代腹膜巨噬细胞16小时，通过Western印迹分析参照管家蛋白β-肌动蛋白测定总和磷酸化PKR(“P-PKR”)细胞水平。

*，与“-LPS-CBX”比较P<0.05

#，与“仅+LPS”比较P<0.05。