[发明专利]用于抗肿瘤的化合物及其制备方法和用途

说明书

本发明公开了一种用于抗肿瘤的化合物，该化合物为B‑降‑3‑肟基胆甾‑4‑烯‑6‑(4'‑苯基)缩胺硫脲，其化学式如式5所示：或者该化合物为3‑氮杂‑4‑氧代‑6‑(2'‑(5'‑甲氨基)噻二唑)‑A‑同‑B‑降胆甾‑4a‑烯，其化学式如式6所示：本发明还公开了化合物的制备方法，包括如下步骤：由胆甾醇出发所制备得到的化合物1经Jone’s试剂氧化得到化合物2，之后化合物2与甲基缩氨硫脲和苯基缩氨硫脲各自分别反应，分别得到化合物3a和3b，然后对化合物3a和3b的3‑位羰基分别进行肟化，且分别得到化合物4和化合物5，所述化合物5为B‑降‑3‑肟基胆甾‑4‑烯‑6‑(4'‑苯基)缩胺硫脲。本发明还公开了化合物用于抗肿瘤的用途。本发明还公开了化合物用于制备治疗肺癌药物的用途。

技术领域

本发明属于化学物合成及应用技术领域，涉及一种用于抗肿瘤的化合物及其制备方法和用途。

背景技术

癌症是危害人类健康的一种主要疾病，攻克恶性肿瘤是现代医学的难题，也是当今制医药工业面临的最大挑战。目前，各种不同类型的抗肿瘤药物不断出现并在临床上获得应用，但是在临床上使用的抗肿瘤药物由于其对人体组织造成的毒性较大，极大地限制了它们的使用范围。因此，寻找高效、高选择性和低毒的抗癌药物是抗癌药物开发的主要方向。

在癌症患者中，肺癌是死亡率最高的病种之一。在抗肺癌药物中，目前临床上获得应用的有特罗凯、易瑞沙、恩度、异环磷酰胺、凯美纳等，其中凯美纳是我国第一个具有完全自主知识产权的抗肺癌药物。甾体化合物作为抗肿瘤药物的研究开发，近年来也获得了快速的发展。如用于治疗前列腺增生的药物Finasteride，用于治疗晚期前列腺癌的药物雌莫司汀磷酸钠(Estramustine phosphate sodium)、醋酸阿比特龙和用于治疗绝经妇女乳腺癌的药物Exemestane，以及最近由EntreMed公司开发的作为单一疗法用于多发性骨髓瘤和前列腺癌治疗的抗癌药物2-甲氧雌二醇，它们都属于甾体抗肿瘤药物。1992年Merck公司上市的用于治疗前列腺增生的药物Finasteride属于甾体酰胺类化合物。近年来在抗肿瘤药物的研究中，还有过一些对甾体扩环内酰胺类化合物的报道，例如胆甾-4-烯-B-同环内酰胺甾体化合物(Natalija M.Mira S.Bielakoviá,Synthesis of somesteroidal oximes,lactams,thiolactams and their antitumor activities,steroids,2007,72:406–414)、雄甾-B-同环内酰胺类甾体化合物(Anna I.Koutsourea,MandisA.Fthanasios Papageorgiou,George N Pairas Papagerous,George N.Pairas andSotiris S.Nikolaropoulos.Bioorganic & Medical Chemistry,2008,16:5207-5212)、A-同环内酰胺甾体氮芥化合物(Dimitrios Trafalis,Elena Geromichalou,PanagiotisDalezis,Nikolaos Nikoleousakos,Vasiliki Sarli.Steroids,2016,115:1–8.)等，上述的某些化合物在体外对某些肿瘤细胞具有较强的细胞毒性。我们课题组也对此类化合物进行了研究，提供了发明专利：“6-取代-4-氮杂-A-homo-3-氧代甾体化合物及其在制备抗肿瘤药物中的应用”(崔建国，黄燕敏，周爱民，中国发明专利，申请号：201010107528.0；专利号：ZL 2010 1 0107528.0)，“一类具有[6-5-6-6]甾核结构B-降-D-homo-内酰胺甾体化合物的合成方法”(黄燕敏，林启福，崔建国，甘春芳，肖琦，刘亮，中国发明专利，申请号：201310184259.1；专利号：ZL201310184259.1.)。并公开发表了系列相关研究论文(Huang,Y.M.；Cui,J.G.；Zhong,Z.G.；Gan,C.F.；Zhang,W.Y.；Song,H.C.Bioorg.Med.Chem.Lett.2011,21,3641；Huang,Y.M.；Cui,J.G.；Chen,S.J.；Gan,C.F.；Zhou,A.M.Steroids 2011,76,1346；Huang,Y.M.；Chen,S.J.；Cui,J.G.；Gan,C.F.；Liu,Z.P.；Wei,Y.L.；Song,H.C.Steroids 2011,76,690；Yanmin HUANG,Jianguo CUI,SijingChen,Chunfang GAN,Qiucui YAO,Qifu Lin.Med.Chem.Lett.,2013,23,2265-2267；Jianguo Cui,Qifu Lin,Chunfang Gan,Qiucui Yao,Wei Su,Yanmin Huang.Steroids2014,79:14–18；Yanmin Huang,Jianguo Cui,Qiaoxia Zeng,Chun Zeng,Quan Chen,AiminZhou.Steroids 2012,77:829–834；Yanmin Huang,Jianguo Cui,Sijing Chen,Qifu Lin,Huacan Song,Chunfang Gan,Bin Su,Aimin Zhou,Mar.Drugs 2014,12,1715-1731；Jianguo Cui,Qifu Lin,Yanmin Huang,Chunfang Gan,Qiucui Yao,Yingliang Wei,QiXiao,Erbin Kong.Med Chem Res.,2015,24(7),2906-2915)，研究结果表明A-同及B-同胆甾类甾体内酰胺化合物具有很好的抗肿瘤活性。