[发明专利]一种pH响应胰岛素缓释纳米粒及其制备方法和应用

说明书

本发明涉及一种pH响应胰岛素缓释纳米粒及其制备方法和应用。具体公开了一种三嵌段聚合物，所述三嵌段聚合物为A‑B‑C形嵌段共聚物，其中A嵌段为可生物降解的聚乙二醇单甲醚，分子量为4000‑6000；B嵌段为聚己内酯，分子量为8000‑15000；C嵌段为聚碱聚甲基丙烯酸‑N,N‑二乙氨基乙酯，分子量为8000‑12000。本发明还公开了一种pH响应胰岛素缓释纳米粒，其由前述的三嵌段聚合物自组装形成的纳米囊以及纳米囊上负载的胰岛素构成。本发明的纳米粒能够根据不同pH值进行药物的精准投递，同时能够达到缓控释的效果。

技术领域

本发明属于药物剂型和纳米药物制备技术领域，特别是涉及一种三嵌段聚合物负载胰岛素的药物。

背景技术

胰岛素(INS)是治疗I型糖尿病的首选药物。但是，INS存在体内代谢消除快，易被胃肠内强酸、碱、消化酶破坏降解，生物利用度低等缺陷，故临床常皮下注射且需长期频繁给药，这就容易导致体内血药浓度波动过大，给患者带来生命危险。近年来，为达到增加INS的胃肠道稳定性，提高生物利用度，延长体内降糖时间，减少给药次数等目的，具有良好生物相容性的天然生物可降解高分子材料如海藻酸盐、玻尿酸、壳聚糖及其衍生物等以及人工合成生物可降解高分子材料如聚己内酯(PCL)、聚丙烯酸及其共聚物、聚乳酸及其共聚物等已应用于INS的纳米粒给药系统。

Huynh等利用聚氨基酯在低pH和低温下形成阳离子并结合带电负性的INS，在高pH和高温下易失去质子形成不溶性嵌段的特性，制备了具有pH敏感的温控缓释注射凝胶，该载药凝胶可在体外长效缓释15天，单次注射能使大鼠血糖在一周内维持正常水平，但其包封率较低且注射过程易造成堵塞。

发明内容

为了解决上述问题，本发明一个方面提供了一种三嵌段聚合物，所述三嵌段聚合物为A-B-C形嵌段共聚物，其中A嵌段为可生物降解的聚乙二醇单甲醚(mPEG)，分子量为4000-6000(优选为5000)；B嵌段为聚己内酯(ε-PCL)，分子量为8000-15000(优选为10000-13000)；C嵌段为聚碱聚甲基丙烯酸-N,N-二乙氨基乙酯，分子量为8000-12000(优选为10000)。

本发明另一个方面提供了一种前述的三嵌段共聚物的制备方法，其包括如下步骤：

1)合成mPEG-PCL-OH；

2)合成大分子引发剂mPEG-PCL-Br；

3)合成三嵌段聚合物mPEG-PCL-PDEAEMA；

其中，步骤1)以mPEG和ε-CL为原料，1％ε-CL摩尔质量的Sn(oct)₂为催化剂，通过开环聚合方法合成mPEG-PCL-OH；

步骤2)在mPEG-PCL-OH中加入TEA和BiBB(w:w:w，mPEG-PCL-OH:TEA:BiBB＝1:3-6:1-3，优选为1:4:2)反应获得大分子引发剂mPEG-PCL-Br；

步骤3)以大分子引发剂mPEG-PCL-Br和DEAEMA在CuBr和Bpy催化下生成mPEG-PCL-PDEAEMA(w:w:w,mPEG-PCL-Br:Bpy:CuBr＝1:3-6:1-3，优选为1:4:2)三嵌段聚合物。

本发明再一个方面提供了一种pH响应胰岛素缓释纳米粒，其由本发明的三嵌段聚合物自组装形成的纳米囊以及纳米囊上负载的胰岛素构成。

在本发明的技术方案中，pH响应胰岛素缓释纳米粒中胰岛素和三嵌段聚合物之间的质量比为2～9.9:10，优选为8.5～9.5:10，进一步地，优选为9:10。

在本发明的技术方案中，pH响应胰岛素缓释纳米粒中亲水链段体积所占聚合物分子总体积的百分系数f_eo为0.5-0.6。

本发明再一个方面提供了pH响应胰岛素缓释纳米粒的制备方法，其包括以下步骤：