[发明专利]化合物MLN4924在制备布尼亚病毒科白蛉病毒属病毒抑制剂的应用

说明书

本发明公开了化合物MLN4924在制备布尼亚病毒科白蛉病毒属病毒抑制剂的应用，所述化合物MLN4924为式(I)所示结构：实验证明，化合物MLN4924能抑制布尼亚病毒科白蛉病毒属病毒中的发热伴血小板减少综合征病毒或西西里白蛉热病毒。本发明通过抑制SFTSV NSs介导的RIG‑I泛素化降解，从而使宿主细胞在病毒感染时激活干扰素抗病毒途径，明显抑制病毒的复制和增殖。

技术领域

本发明涉及化合物MLN4924的新用途，特别是涉及化合物MLN4924在制备布尼亚病毒科白蛉病毒属病毒抑制剂的应用。

背景技术

近年来，由于全球气候变化等因素，我国曾经发生过几起对人类健康造成极大危害传染性疾病，如手足口病、禽流感、SARS、猪链球菌病等。这些高传染性疾病对我国的社会、经济和国家安全提出了严峻挑战，对这些高危病原体的科学研究有效预防手段具有一定的重要性和紧迫性。新发传染性病特异性治疗药物和疫苗的研究对我国传染病的预防和控制至关重要。

2009年以来，各大媒体连接报道河南等多地发生蜱咬引发以发热为主要临床特征的疾病流行，引发社会各界的广泛关注。卫生部专家在各地开展病原分离与现场调查工作，2008年目标被锁定为人粒细胞无形体病(Human granulocytic anaplasmisis,HGA)。2011年，中国疾病预防控制中心病毒所在《The New England Journal of Medicine》发表了相关最新研究成果，鉴定了自2009年以来在我国中部蜱咬病的真正“元凶”，即引起发热伴血小板减少征(severe fever with thrombocytopenia syndrome,SFTS)的新型布尼亚病毒，并命名为发热伴血小板减少综合征病毒(SFTS virus，SFTSV),发病初期病死率高达30％。

布尼亚病毒通常为具有包膜的球形负链RNA病毒，直径约为80-120nm，表面具有糖蛋白突起。布尼亚病毒科具有350多个病毒成员，是虫媒病毒中数最多的一科，分为5个属，其中4个能感染人和动物，包括白蛉病毒属(Phlebovirus)、布尼亚病毒属(Bunyavirus)汉坦病毒属(Hantavirus)和内罗病毒属(Nairovirus),以及一个至今仅发现感染植物的番茄斑萎病毒属(Tospovirus)。除了汉坦病毒属的病毒通过啮齿类与食虫类动物传播外，其他4个属的病毒均由蚊、白蛉、蜱、蠓、蓟马等节肢动物传播。

SFTSV主要传播途径为蜱虫叮咬，最近的一些病例表明接触可能为其传播途径之一。SFTS的发病机理尚不明确，该病毒具有泛嗜性，对血液系统内脏消化道等都有侵犯，主要表现为发热，血小板显著减少，白细胞减少，严重者出现多脏器衰竭而死亡。然而，该新型布尼亚病毒SFTSV感染引起的疾病具有病程进展快速、疾病后果危重，并且能通过动物媒介和接触传播的特点，极可能引起局部地区的爆发流行，而造成突发的公共卫生事件。由于对新型布尼亚病毒SFTSV感染的致病机制认识有限，缺乏成熟的治疗手段，而且目前该类病毒在国内部分地区和日本、韩国乃至美国仍不断涌现。因此，对于新型布尼亚病毒SFTSV特效治疗药物或疫苗的研究迫在眉睫。

化合物MLN4924(Pevonedistat)是选择性NEDD8活化酶(NAE)的小分子抑制剂，它是AMP类似物，主要通过形成NAE-MLN4924复合物抑制NAE活性，从而抑制部分依赖于Cullin-Ring E3 ligase(CRL)酶的蛋白质泛素化降解途径。此前，关于MLN4924的研究报道多集中于其通过阻滞细胞周期或引起细胞凋亡而发挥其抗肿瘤特性，关于其抗病毒作用极其机制目前尚未见报道。

发明内容

本发明的目的是克服现有技术的不足，提供化合物MLN4924(Pevonedistat)在制备布尼亚病毒科白蛉病毒属病毒抑制剂的应用。

本发明的技术方案概述如下：

化合物MLN4924在制备布尼亚病毒科白蛉病毒属病毒抑制剂的应用,所述化合物MLN4924为式(I)所示结构：