[发明专利]一种4;4-二氟乙酰乙酸乙酯的制备方法

说明书

本发明公开了一种制备4,4‑二氟乙酰乙酸乙酯的方法，以二氟乙酸乙酯和乙酸乙酯为原料，以乙醇钠的乙醇溶液为催化剂，在有机溶剂存在下，经克莱森缩合反应制备4,4‑二氟乙酰乙酸乙酯。本发明提供的方法，具有反应条件温和、安全性高、反应选择性高，产品易分离提纯和适合工业化生产等特点。

技术领域

本发明涉及一种4,4-二氟乙酰乙酸乙酯的制备方法。

背景技术

近年来，含二氟甲基化合物在医药、农药创制中的应用引起了广泛的关注，二氟甲基比三氟甲基更能显著地增强有机分子化合物的生理活性，在很多生物有机分子中起到重要作用。主要因为二氟甲基除了表现出氟原子的模拟效应和阻碍效应以外，还表现在二氟甲基中的氢原子还可以作为氢键供体，进一步提高药物的药效，同时与氢离子相比，氟离子是一个很好的离去基团，在有机分子中氟原子往往可以作为离去基团而达到生物体内酶与含氟底物的相互结合，从而产生明显的生理效果。

4,4-二氟乙酰乙酸乙酯，又名4,4-二氟-3-氧代丁酸乙酯，英文名Ethyl4,4-difluoro-3-oxobutanoate，CAS号352-24-9，分子式C6H8F2O3，分子量166.12，密度1.191g/cm3，沸点170.1℃(760mmHg)，闪点55.7℃，蒸汽压1.49mmHg(25℃)。

4,4-二氟乙酰乙酸乙酯是一种重要的农药和医药中间体，可用于制备氟唑环菌胺(Sedaxane)、苯并烯氟菌唑(Solatenol，Benzovindiflupyr)、吡唑萘菌胺(I sopyrazam)，、氟唑菌酰胺(Fluxapyroxad)和联苯吡菌胺(Bixafen)。其合成方法一般以二氟乙酸乙酯和乙酸乙酯在碱性催化剂作用下经克莱森缩合反应制得。

对于4,4-二氟乙酰乙酸乙酯的制备，现有技术报道中，一般以二氟乙酸乙酯和乙酸乙酯为原料制备，其合成路线如下式Scheme_1：

美国专利US2014221669公开了一种制备二氟乙酰乙酸乙酯的方法，在氮气保护下，乙酸乙酯、乙醇钠和二氟乙酸乙酯反应得到含有4,4-二氟乙酰乙酸乙酯的烯醇钠的反应混合物，再加入水，引入二氧化碳在原位产生碳酸，萃取分馏后得到氟乙酰乙酸乙酯纯品。报道收率为77％。此方法中，由于使用固体乙醇钠，容易造成由于乙醇钠的分散不均匀而导致物料反应的不均一，降低反应的选择性，生成较多的副产乙酰乙酸乙酯，给后续产品的精馏提纯增加难度，同时由于反应后加入水，会生成更多的废水，增加三废处理的难度。

PCT专利申请[WO2014167444报道了一种制备二氟乙酰乙酸乙酯的方法，先将金属钠溶于乙醇制备新鲜的乙醇钠溶液，再加入二氟乙酸乙酯和乙酸乙酯，反应完全后用盐酸淬灭反应，乙酸乙酯萃取有机相，洗涤干燥浓缩得到二氟乙酰乙酸乙酯。此方法必须使用新鲜制备的乙醇钠溶液，在制备过程中会生成大量的氢气，降低反应的安全系数。

专利CN1968934A公开了以氢化钠为催化剂制备4,4-二氟乙酰乙酸乙酯的方法。该反应是以四氢呋喃为溶剂，先将氢化钠加入到四氢呋喃中，再加入二氟乙酸乙酯和乙酸乙酯的混合物，反应结束后，先水洗，再将水层用甲基叔丁基醚萃取，合并有机相后再进行干燥、蒸馏得到4,4-二氟乙酰乙酸乙酯。此方法产品收率为71.2％。此方法由于使用氢化钠为催化剂，会产生大量的氢气，故安全系数较低，且反应后经水洗和萃取操作将有机物提取出来，会产生大量的废水，三废处理量大。

因此，有必要对4,4-二氟乙酰乙酸乙酯的制备方法做进一步改进。

发明内容

本发明的目的在于提供一种制备4,4-二氟乙酰乙酸乙酯的方法，具有反应条件温和、安全性高、反应选择性高，产品易分离提纯和适合工业化生产等特点。

本发明使用二氟乙酸乙酯和乙酸乙酯为原料，以乙醇钠的乙醇溶液为催化剂，在有机溶剂存在下，经克莱森缩合反应制备4,4-二氟乙酰乙酸乙酯，反应式如下所示：