[发明专利]一种长春胺的制备方法

说明书

本发明涉及化合物制备领域中的一种长春胺的制备方法。所述方法包括以下步骤：(1)它波宁的制备、(2)长春蔓佛明的制备、(3)单过氧马来酸的制备、(4)长春胺的制备；该方法具有原料易得、反应过程操作简便、安全性高、成本低、产品收率高、质量好、适合于工业化生产等优点。

技术领域

本发明涉及化合物制备领域中的一种长春胺(Vincamine)的制备方法。

背景技术

长春西汀是生物碱长春胺结构改造的衍生物，为一优良的治疗脑血管疾病药物。它脂溶性强，易通过血脑屏障进入脑组织，广泛用于缺血性脑血管疾病的治疗和预防。临床上已广泛用于缺血性脑血管病、出血性脑血管病、血管性痴呆、椎-基底动脉供血不足、眩晕、抑郁、外伤性硬膜下积液、记忆障碍、认知功能障碍、小脑萎缩、偏头痛、视觉系统疾病、听觉系统疾病及下肢动脉粥样硬化。由于长春西汀临床上较好的疗效和其独特的药理作用，受到了国内外专家的重视。在该产品的技术研究中，长春胺作为长春西汀的重要原料，需要受到重点关注。

长春胺，英文化学名(3a,14b,16a)-14,15-Dihydro-14-hydroxyeburnamenine-14-carboxylic acid methyl ester，结构式见附图1，分子式C₂₁H₂₆N₂O₃，分子量354.19，是长春西汀半合成工艺的关键原料。为了提高长春西汀的产品质量、降低生产成本，需对关键原料长春胺的制备方法进行研究。

目前长春胺的获取方法有三种：第一种是从夹竹桃科植物小蔓长春花中提取分离得到。“王永建,小蔓长春花中长春胺的提取分离纯化与定性定量分析.西北大学硕士学位论文,2009,”中提出小蔓长春花主要分布在欧洲，且其中长春胺的含量仅有0.07％，运输和生产成本很高。第二种是全合成方法，美国专利US4316029公开了一种长春胺全合成的方法，该方法与其他全合成路线比较，反应步骤少，总收率高，但总收率也仅为20％，工业化价值较小。第三种是半合成法，主要从非洲马铃果种子中提取它波宁，经催化加氢，用氧化剂氧化，再用还原剂还原，最后转位，进而得到长春胺，产品纯度和收率相对较高。

美国专利US3892755和US4285949公开了以它波宁为起始原料，经催化加氢后，用间氯过氧化苯甲酸或对硝基过氧苯甲酸氧化，再用三苯基膦还原，最后醋酸水溶液转位得到长春胺，存在以下问题：

1.催化加氢反应中催化剂用量大，为它波宁量的20％左右，且价格昂贵；

2.制备氧化剂用到的90％双氧水危险性大，且反应后处理困难；

3.还原剂三苯基膦和反应后杂质三苯基氧磷难除去，需要柱层析；

4.产品长春胺纯度差，异构体比例大，vincamine：epi-vincamine＝3:1。

中国专利CN102276599A公开了以它波宁盐酸盐为起始原料，经催化加氢后，用单过氧马来酸氧化，再用亚硫酸钠还原、转位，最后用氨水氨沉过滤得到长春胺，存在以下问题：

1.催化加氢反应中催化剂用量大，为它波宁量的20％左右；

2.制备单过氧马来酸用到的50％双氧水具有危险性且不易购买；

3.它波宁盐酸盐直接催化氢化后，进行氧化、还原、转位、氨沉反应后溶液粘度很大，过滤非常困难，消耗时间长；

4.长春胺产品中，异构体比例不够理想，vincamine：epi-vincamine＝20:1。

目前，国内主要采取半合成法制备长春胺，如何提升产品质量，解决大生产的安全性及降低产品成本是重要的研究方向。

发明内容