[发明专利]一种晶I型晶V型阿德福韦酯片剂的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于药物制剂技术领域，涉及阿德福韦酯晶I型晶V型片剂的制备方法。

背景技术

乙型病毒性肝炎(乙肝)是一种常见的传染性疾病，据1979-1980年全国血清流行病学调查，我国人群HbsAg检出率为10.3%，有些地区超过20%。即使保守估计，我国也有上亿人遭受着病毒的折磨,乙肝不但直接导致患者肝功能障碍，还是肝硬化、肝癌的主要诱发因素。

病毒性肝炎的治疗包括保肝、对症治疗和抗病毒治疗。清除体内病毒是临床治疗的最终目的，也是测定防止病毒复发的基础。但由于病毒DNA进入人体后，整合在宿主DNA链内，一般均难以彻底清除。目前的抗病毒治疗包括激活自身免疫系统，比较有效的药物是干扰素治疗，以及抗病毒药物治疗。拉米呋定是目前唯一批准用于乙肝治疗的抗病毒药物。

α -干扰素在抑制病毒复制，HBeAg阴转等方面具有确切疗效，但由于必须通过长期的注射给药，给患者带来极大的痛苦和不便。另外，在我国以及大多数发展中国家，由于患者多在儿童时期感染乙肝病毒，患者自身免疫系统大多对病毒产生了耐受，导致干扰素的治疗效果明显低于发达国家的水平。尤其重要的是，慢性肝炎大多会对肝功能造成进行性损害，当肝功能损害进入失代偿期，应用干扰素可能引发疾病活动，引起肝功能迅速恶化，甚至可能致死，因此对于肝功能失代偿的慢性肝炎患者，干扰素属禁忌。对于肝移植后乙型肝炎，干扰素疗效也较差。

拉米呋定是胞嘧啶核苷类似物，是RNA逆转录酶的有效抑制剂，通过竞争性作用抑制了病毒DNA多聚酶活性，从而达到抑制病毒复制的作用。拉米呋定作为一种新的抗HBV药物，在很多方面均较干扰素有了明显改进。该药口服，一天一次，使用方便性有了明显改善；拉米呋定，在HBV DNA阴转，降低转氨酶，抑制肝脏纤维化进程等方面，均达到或超过了α -干扰素，临床使用安全性高，副作用轻微。对于干扰素禁忌的肝功能失代偿患者及干扰素无效的肝移植术后HBV感染或复发，拉米呋定均具有肯定疗效。但是，拉米呋定主要的缺陷是容易诱发HBV突变，尤其是DNA聚合酶YMDD区域的变异，一般在治疗半年以后就开始出现，随着治疗时间的延长，耐药病毒出现的频率逐渐增加，用药I年后，即有16-32%患者出现YMDD的突变，这对于需要长期用药维持疗效的病毒性肝炎的治疗构成了巨大的威胁。另外，拉米呋定虽然能快速抑制HBV DNA的复制，但不能清除肝细胞内及肝外组织细胞内的cccDNA，因此停止用药后，血清HBV DNA又迅速恢复至治疗前水平，甚至出现反跳性急剧升高。

开发更多 抗病毒药物，尤其是能减少耐药性产生的抗病毒药物一直是近年来乙肝治疗的研究方向。

阿德福韦酯 (Adefovir dipivoxi l)是一种新的抗乙型肝炎病毒（HBV)药物， 也是继拉 米夫定后的另一种口服抗 HBV药。阿德福韦酯属单磷酸腺苷磷酸核苷酸类似物，是阿德福韦的前药，可竞争性抑制 HBV多聚酶， 并中止 HBV DNA链的延长。 该药已于 2002年 9月FDA批准在美国上市。

吉利德原研专利US 6451340 B1(CN 200510089773)中描述阿德福韦酯片剂的制备方法:含形态1的AD的片剂的制备方法是将交联羧甲基纤维素钠、预糊化淀粉和乳糖一水合物在制粒机中掺合。加入水，将内容物在制粒机中混合直至形成合适的湿颗粒。将湿颗粒磨碎，在干燥器中干燥，使水分含量为干燥损失不超过3％，使干颗粒通过磨机。将磨细的颗粒与颗粒外赋形剂、乳糖一水合物、交联羧甲基纤维素钠和滑石粉混合，在掺合机中掺合，得到粉末掺合物。加入硬脂酸镁，在掺合机中掺合，压成片剂。将片剂与聚酯纤维包装材料一起装入高密度聚乙烯或玻璃瓶中(视需要，还可放入硅胶干燥剂)。

但是作为阿德福韦酯制剂 在制备过程中存在如下的难点：

（1）所有晶型的原料药对湿和热敏感，原料药容易发生水解， 在高温、 高湿条件下有关物质会增加。

(2)直接接触阿德福韦酯原料对皮肤表面有刺激和损伤，对生产人员的保护有一定 的困难。

目前阿德福韦酯制剂的制备方法主要有：第一种是常规湿法制粒压片的方法， 缺点为因制粒经过高温高湿,有关物质会明显增加；第二种是干法制粒压片法；第三种是原料药和辅料混合直接压片的方法。

因为片剂的规格为10mg,属于小规格制剂,原料药的颗粒属性对于整个片剂的制剂过程的影响有限,所以我们选择直接压片 。