[发明专利]一种羟苯磺酸钙胶囊溶出曲线的测定方法

说明书

本发明涉及一种药物的溶出曲线相似性的测定方法，具体步骤是：取本品用曲别针或细铁丝固定后，采用转篮法，以0.05mol/L的枸橼酸缓冲液(pH6.8)1000ml为溶出介质，转速为每分钟75转，依法操作，经15分钟、30分钟、45分钟、60分钟、90分钟、120分钟、150分钟时，分别取溶液10ml，滤过，作为供试品溶液，采用高效液相色谱法测定，记录色谱图。本法区分效力强、准确度高，更重要的是批间均一性良好，可用于羟苯磺酸钙胶囊溶出曲线相似性的测定，为本品的质量控制提供了可靠的方法。

技术领域：本发明属于药物分析领域，涉及羟苯磺酸钙胶囊的溶出曲线相似性的测定方法。

背景技术：

为全面提升国产仿制药的质量，达到与原研制剂体内、外质量和疗效一致的水平，国家食品药品监督管理局全面开展了仿制药品的一致性评价工作，要求各个药品生产企业在2018年底前必须完成这项工作，仿制药的一致性评价工作已然成为了所有相关企业面临的最为迫切的问题。就目前国内的合成和工艺水平，杂质控制已经游刃有余，但是要做到体内生物等效还是有一定难度，为了能对体内生物等效性试验做出预判，提高生物等效性试验的成功率，建立一种区分力强的体外溶出检测方法则成为了固体口服制剂一致性评价工作的重点和难点。

羟苯磺酸钙是一种糖尿性微血管病变及肾小球硬化症临床用药，目前国内已有多家仿制药品上市，参比制剂由奥地利依比威药品有限公司生产。该药品可用于微血管病的治疗；静脉曲张综合症的治疗；与微循环障碍伴发静脉功能不全的治疗；静脉剥离和静脉硬化法的辅助治疗。

目前，各国药典中收载的羟苯磺酸钙胶囊质量标准中，均未规定溶出度的检查；国家药品标准(WS₁-(X-068)-2003Z)中规定的溶出度检查方法采用浆法操作，转速为每分钟50转，以盐酸溶液(9→1000)900ml为溶出介质，经20分钟时取样，限度为标示量的80％。但是该胶囊在盐酸溶液中溶出速度较快，且批内均一性较差，变异系数(RSD值)较大，无法区分出不同样品间的差异；无法评价其与原研制剂间体外溶出行为的差异，为体内生物等效性试验做出预测；无法为本品的质量控制提供可靠的方法，具体的测定结果如下。溶出曲线见附图1。

发明内容：

发明目的：本发明的目的在于克服现有标准的不足，提供一种羟苯磺酸钙胶囊溶出曲线相似性的测定方法。

技术方案：

在本发明技术方案的建立过程中，考察了不同溶出方法对本品溶出行为的影响。目前，现有标准均采用浆法操作，羟苯磺酸钙胶囊在溶出介质中会有漂浮的现象，直接采用浆法操作并不合适，因此本方法将浆法操作调整为转篮法。

在本发明技术方案的建立过程中，考察了不同转速对本品溶出行为的影响。当转速提高至每分钟100转、150转、200转时，每粒胶囊之间各时间点的溶出度差异较大，不适用于溶出行为相似性的比较，因此本方法最终选用了每分钟75转的转速。

在本发明技术方案的建立过程中，考察了不同缓冲盐类型对本品溶出行为的影响。分别以pH6.8磷酸盐缓冲液和pH6.8柠檬酸盐缓冲液为溶出介质进行考察，结果在pH6.8磷酸盐缓冲液中，钙离子会与磷酸根离子结合，生成的磷酸钙在水溶液中的溶解性较差，有沉淀析出，因此采用常规的pH6.8磷酸盐缓冲液不适合本品的溶出度考察，需采用pH6.8柠檬酸盐缓冲液作为溶出介质。

在本发明技术方案的建立过程中，考察了不同溶出介质对本品溶出行为的影响。分别以水、0.1mol/L盐酸溶液、pH4.5醋酸盐缓冲液、pH6.8柠檬酸盐缓冲液为溶出介质进行考察，结果在pH6.8柠檬酸盐缓冲液中，方法的区分力最强，因此最终采用pH6.8柠檬酸缓冲液作为溶出介质。

最终确定的溶出方法区分效力强、准确度高，可用于羟苯磺酸钙胶囊溶出曲线相似性的测定，为本品的质量控制提供了可靠的方法。