[发明专利]一种脑啡肽酶抑制剂的合成

说明书

一种脑啡肽酶抑制剂的合成本发明公开了一种脑啡肽酶抑制剂（Sacubitril）的合成新方法，该方法以L‑焦谷氨酸为原料，经过多步反应，然后差向异构化结晶得到与Sacubitril手性一致的式I化合物，式I化合物酰化后与联苯反应得到式II化合物，再水解开环得到式III化合物，式III化合物与丁二酸酐反应后，再还原得到Sacubitril。本发明采用了新的手性控制策略，以更简单可靠的方法构建了新的手性中心；将手性关键中间体的控制放在合成线路的前段，有利于降低风险并降低成本。

技术领域

该发明属于医药化工领域。

背景技术

LCZ696(Entresto，Scheme 1) 是诺华公司开发的一种首创复方新药。该药由脑啡肽酶抑制Sacubitril和血管紧张素受体阻断剂Valasartan以1：1的比例组成，于2015年7月经FDA批准在美国上市，用于治疗在有慢性心力衰竭(NYHA类别II-IV)患者中减低对心力衰竭心血管死亡和住院的风险和减少射血分数。该药安全性好，疗效显著，是治疗心衰疾病的重磅药物，也是过去25年内心衰治疗领域的一个伟大突破，具有良好的市场前景。

文献WO2008083967A2报道了以L-焦谷氨酸为起始原料合成 Sacubitril 的方法（Scheme 2），此线路在甲基化时反应时需要超低温条件，反应条件苛刻、操作繁琐，不利于规模化生产，且手性的控制不理想，选择性不高。

文献WO2009090251A2还报道了以L-焦谷氨酸为原料通过不对称催化氢化合成Sacubitril的新方法（Scheme 3）。此方法对甲基的引入采用了全新的不对称催化氢化策略，选择性有明显的提高，效果好。但由于采用了价格昂贵的手性催化剂，以及格氏反应的使用，导致成本较高，有提升和改进的空间。

发明内容

针对上述问题，本发明公开了一种脑啡肽酶抑制剂Sacubitril的新制备方法。该方法以L-焦谷氨酸为起始原料，通过几步反应合成式VII化合物，然后通过差向异构化反应得到关键手性中间体式I，再经过付克反应，水解反应等数步反应得到产品Sacubitril。因为采用了新的手性控制策略，以更简单可靠的方法构建了新的手性中心，将手性关键中间体的控制放在合成线路的前段，有利于降低风险和控制成本。

Sacubitril的制备方法如下：

该方法以L-焦谷氨酸为起始原料，通过上保护基团，得到化合物V，其中，R1独立的选自H或甲酸叔丁酯、乙酰基、甲酸苄酯、苄基等氨基保护基团。V化合物再进一步制备得到化合物VI，通过Pd/C还原制备得到化合物VII。式VII化合物在DBU(二氮杂二环)存在下，制备得到化合物I。

化合物I再通过以下几个步骤制备得到Sacubitril：

A：式I化合物溶解于有机溶剂中，滴加酰化剂，如草酰氯，反应完全后，与联苯反应，得到式II化合物。

B：式II化合物在酸作用下，如盐酸，水解开环得到式III化合物，其中R2独立选自H或C1-C4的烷基。

C：式III化合物与丁二酸酐反应得到式IV化合物。

D：式IV化合物再通过还原反应得到Sacubitril。

在步骤B中，水解开环后的产物经732型阳离子交换树脂柱分离纯化，浓缩得到式III化合物。

在步骤B中，向水解开环后的产物中加入氯化钠，冷却析晶，烘干后得到式III化合物。