[发明专利]一种脑啡肽酶抑制剂的合成

权利要求书

1.一种脑啡肽酶抑制剂Sacubitril的制备方法，其特征在于包括以下步骤：

A：式I化合物与联苯反应，制备得到式II化合物；

B：式II化合物在酸作用下开环得到式III化合物；

C：式III化合物与丁二酸酐反应得到式IV化合物；

D：式IV化合物再通过还原反应得到Sacubitril；

其中，

化合物I中R1独立的选自H或甲酸叔丁酯、乙酰基、甲酸苄酯、苄基；

化合物II中R1独立的选自H或甲酸叔丁酯、乙酰基、甲酸苄酯、苄基；

化合物III中R1独立的选自H或甲酸叔丁酯、乙酰基、甲酸苄酯、苄基，R2独立选自H或C1-C4的烷基；

化合物IV中R2独立选自H或C1-C4的烷基。

2.如权利要求1所述的方法，在步骤A中，式I化合物溶解于有机溶剂中，滴加草酰氯，反应完全后，与联苯反应，得到式II化合物。

3.如权利要求1所述的方法，在步骤B中，水解开环后的产物经732型阳离子交换树脂柱分离纯化，浓缩得到式III化合物。

4.如权利要求1所述的方法，在步骤B中，向水解开环后的产物中加入氯化钠，冷却析晶，烘干后得到式III化合物。

5.如权利要求1所述的方法，在步骤C中，式III化合物溶于无水乙醇，滴加乙酰氯，回流反应12h后，冷却到室温，滴加50％碳酸钠溶液，调节pH值到弱碱性，继续冷却到5度左右，分批加入丁二酸酐，反应完全后，减压蒸去乙醇，稀盐酸调节pH值到3-4，萃取浓缩后得到式IV化合物。

6.如权利要求1的方法，在步骤C中，式III化合物溶于无水乙醇，滴加乙酰氯，回流反应12h后，减压蒸馏除去乙醇，再重新加入无水乙醇、三乙胺和丁二酸酐，待反应完全后，除去溶剂，残余物用乙醇和水重结晶，烘干后得到式IV化合物。

7.如权利要求1所述的方法，在步骤D中，还原反应所用的催化剂选自Pd/C或者HSiEt₃/BF₃体系。

8.如权利要求1的方法，式I化合物的制备方法如下：

其中，R1独立的选自H或甲酸叔丁酯、乙酰基、甲酸苄酯、苄基。

9.化合物II，III，IV，

其中，

化合物II中R1独立的选自甲酸叔丁酯、乙酰基、甲酸苄酯、苄基；

化合物III中R1独立的选自H或甲酸叔丁酯、乙酰基、甲酸苄酯、苄基，R2独立选自H或C1-C4的烷基；

化合物IV中R2独立选自H或C1-C4的烷基。

10.如权利要求9所述的化合物，化合物II中R1为乙酰基，化合物III中R1为H或乙酰基，R2为H或乙基；化合物IV中R2为H或乙基。