[发明专利]银杏内酯B衍生物及其制备方法与应用

说明书

本发明公开了式Ⅰ或式Ⅱ所示的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R₁选自吡嗪基或取代的吡嗪基；R₂选自吡嗪基或取代的吡嗪基、苯基或取代的苯基、烷基或取代的烷基。

技术领域

本发明涉及银杏内酯B衍生物及其制备方法与应用。

背景技术

银杏内酯B(Ginkgolide B，GB)是从银杏叶中提取的主要活性成分之一，也是迄今发现的最强的血小板活化因子(PAF)拮抗剂，可以抑制血小板聚集、抗炎、抗休克、保护心脑血管及治疗急性胰腺炎等，是治疗急慢性脑缺血疾病的有效药物。但银杏内酯B是一种六环笼状结构的二萜化合物，刚性结构，水溶性差，生物利用率低，致使药效的充分发挥受到限制，影响其临床应用的效果。

近年来对银杏内酯B结构修饰的相关研究已成为一个热点课题。文献WO9306107出于分离纯化的目的对银杏内酯B的结构进行了改造，但仅仅局限于分子内部手性的改变，对其水溶性并无改善且抗PAF活性却大大减弱。文献CN1139435A报道了对银杏内酯B进行结构修饰，部分衍生化合物的水溶性和抗PAF活性均得到了改善，但合成工艺苛刻复杂、产量较低，给实际生产操作带来了很大困难。专利CN1837212A亦报道了对银杏内酯B的10-O位进行的结构修饰，得到了系列羧酸类和含氮类衍生化合物，但水溶性和药效活性的改善与否缺乏检测数据。为此，我们有必要在前人的研究基础上对银杏内酯B先导化合物进一步进行结构修饰，以期发现活性更高、水溶性更好、结构新颖的银杏内酯B类候选药物，以便运用于心脑血管疾病的防治。

发明内容

本发明的目的在于提供一种新结构的具有药用价值的银杏内酯B衍生物及其制备方法与应用，以及包含该银杏内酯B衍生物的药物组合物，以便为预防、处理、治疗和/或减轻心脑血管疾病提供更多的药物选择途径。

本发明提供的式Ⅰ或式Ⅱ所示的化合物或其药学上可接受的盐：

其中，R₁选自吡嗪基或取代的吡嗪基；

其中，R₂选自吡嗪基或取代的吡嗪基、苯基或取代的苯基、烷基或取代的烷基。

进一步的，所述的化合物如式Ⅰa所示：

其中，R₁₁、R₁₂、R₁₃分别或同时选自H、烷基、取代的烷基、酯基、烷氧基、卤素、羟基、氰基、苯基或取代的苯基。

进一步的，式Ⅰa所示的化合物中，R₁₁、R₁₂、R₁₃分别或同时选自C₁～C₆烷基或卤素取代的C₁～C₆烷基。

进一步的，式Ⅰa所示的化合物为：

进一步的，所述的化合物如式Ⅱa、式Ⅱb或式Ⅱc所示：

其中，R₂₁、R₂₂、R₂₃分别或同时选自H、烷基、取代的烷基、酯基、烷氧基、卤素、羟基、氰基、苯基或取代的苯基；

其中，R₃₁、R₃₂、R₃₃、R₃₄、R₃₅分别或同时选自H、烷基、取代的烷基、酯基、烷氧基、卤素、羟基、氰基、苯基或取代的苯基；