[发明专利]一种PDE4抑制剂氯比普兰的制备方法

说明书

本发明公开了一种PDE4抑制剂氯比普兰的制备方法。该方法以3‑溴‑4‑甲氧基苯甲醛为起始原料，经还原反应，Suzuki反应、氯化等步骤合成目标产物E氯比普兰。本方法相对于现有技术，产率得到大幅度提高，经实验证明，产率高达71％。且原料易得价廉，反应条件温和，对设备要求低，可实现产业化生产。本发明为氯比普兰的合成方法提供了一条高效易行的途径。

技术领域

本发明涉及一种PDE4抑制剂的制备方法，具体为化合物氯比普兰的制备方法。

背景技术

磷酸二酯酶4(PDE4)与中枢神经系统和免疫系统的功能有密切的关系，其抑制剂被认为是作用于细胞内靶点的新抗炎药和中枢神经系统候选药物。

第一代PDE4抑制剂如咯利普兰具有很好的抗抑郁效果，导致其不能上市的原因是抑制PDE4所带来的恶心呕吐等副反应。与第一代PDE4抑制剂相比，第二代PDE4抑制剂具有更好的治疗效果，但至今还没有能避免呕吐的PDE4抑制剂上市。

开发出能够避免恶心呕吐反应的新型PDE4抑制剂在抑郁症和认知障碍的治疗上具有很好的应用前景。CN201210037980.3号中国专利公开了一系列的PDE4抑制剂，并证明氯比普兰(chlorbipram)在对东莨菪碱诱导的学习记忆获得性障碍大鼠模型具有很好的改善作用；对强迫游泳和悬尾行为绝望模型小鼠也具有良好的抗抑郁活性，并且已采用比格犬证明其仅有微弱甚至无致呕吐恶心副作用。该专利也同时公开了氯比普兰(chlorbipram)的合成方法，该方法采用甲基溴化后与NH类化合物对接合成制得，反应路线见Scheme 1。由于NBS溴化的副反应多，溴化物不稳定，对接反应收率较低，其合成有一定的局限性，不适合该化合物的后续研发。

Scheme 1

发明内容

本发明公开了一种PDE4抑制剂氯比普兰的制备方法，实验证明，该方法的产率高达71％。

本制备方法的合成路线为：

包括以下步骤：

(1)以3-溴-4-甲氧基苯甲醛为起始原料A，还原反应生成化合物B，即3-溴-4-甲氧基苯甲醇；

(2)将化合物B与间氯苯硼酸，在钯盐催化剂的催化下，进行Suzuki反应，生成化合物C；

(3)将化合物C用氯化试剂进行氯化，生成化合物D；

(4)将原料化合物A₁与3,6-二氯哒嗪，加热至回流反应，生成化合物A₂；化合物A₂与醋酸钠加热回流反应，生成化合物A₃；

(5)将化合物D和化合物A₃在碱性条件下回流反应，生成目标产物E氯比普兰。

步骤(1)所述的还原反应采用的还原剂优选NaBH₄。

步骤(2)所述的钯盐催化剂优选四三苯基膦钯或醋酸钯或醋酸钯和配体尿素。四三苯基膦钯与化合物B的投料比优选1:20，催化剂醋酸钯与化合物B的投料比优选1:30。

步骤(3)所述的氯化试剂优选四氯化碳/三苯基膦或三聚氯氰/二甲基甲酰胺体系。

步骤(5)所述的回流反应溶剂优选乙二醇二甲醚或二甲基甲酰胺。

本发明的制备方法相对于现有技术，具有以下优点：产率高达64-71％，较之前的合成方法产率提高42.2％-57.8％，且原料易得价廉，反应条件温和，对设备要求低，可实现产业化生产。本发明为氯比普兰的合成方法提供了一条高效易行的新途径。

说明书附图