[发明专利]一种聚多巴胺微胶囊口服胰岛素给药载体的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及胰岛素给药载体技术领域，具体涉及一种聚多巴胺微胶囊口服胰岛素给药载体的制备方法。

背景技术

胰岛素是治疗糖尿病最常用和最有效的药物。目前，胰岛素最常用的给药方式是皮下注射给药。这种给药方式容易引起感染、过敏反应以及注射位点的脂肪代谢障碍，并且注射疼痛、需要专人进行给药等缺点也给患者带来很大困扰。因此，亟需研究开发更加经济、方便和无痛的新型胰岛素给药系统。

口服胰岛素给药系统是近年来发展的一种新型胰岛素给药系统，这一系统的生理作用机制与胰岛素在体内分泌后的内生通路相似，即胰岛素首先经过肝脏而不是直接到达血液循环系统。肝脏在血糖水平调节中起着重要作用，它是第一个也是最重要的胰腺分泌胰岛素的目标器官。然而，采用皮下注射给药时只有一小部分(大约为20％)的胰岛素到达了肝脏，大量胰岛素直接进入血液循环系统，极易引发低血糖症。口服胰岛素给药系统模拟人体葡萄糖代谢的生理机制，胰岛素被吸收后首先经过肝脏，降低在系统循环中的胰岛素水平，从而减小低血糖症发作的风险。但是，口服胰岛素给药系统的实现仍然面临很多问题。胰岛素的口服给药需要通过胃肠道中的极端环境，酸性的胃液和碱性的肠液以及多种消化酶，并且还需要通过肠道粘液屏障以及上皮细胞层屏障。胰岛素作为一种蛋白质类药物，在人体胃肠道内很容易被蛋白酶水解，失去生物功能。这为胰岛素口服给药的实现带来了极大的挑战。

在过去的几十年内，纳米科技和纳米药物的快速发展为口服生物分子类药物带来了新的发展契机。研究者们设计开发了多种药物载体，如聚合物纳米颗粒、脂质体、胶束、微胶囊、微凝胶等，对胰岛素进行包覆修饰。这些药物载体能够保护胰岛素的结构和功能不被破坏，从而提高胰岛素的吸收率。目前，口服胰岛素载体的构筑基元主要包括壳聚糖、葡聚糖、海藻酸钠和透明质酸等天然聚合物，以及聚乳酸、聚丙烯胺和聚己内酯等合成聚合物。然而，这些药物载体的制备过程常常需要使用高温、超声、剧烈的搅拌等手段，极易对胰岛素的结构和生物活性造成破坏。因此，科研人员一直在寻找更好的胰岛素载体的制备方法和材料。

近年来，多巴胺由于在弱碱性条件下能够发生氧化自聚合反应生成聚多巴胺，并且这种自聚合反应可以发生在各种无机和有机材料的表面上，而成为一种新颖的制备表面涂层材料的仿生构筑基元。据文献报道，聚多巴胺这种极强的粘附性质是因为其分子结构与水生生物贻贝的粘着斑的化学结构相近，二者均富含3,4-二羟基-L-苯丙氨酸和赖氨酸结构单元。此外，聚多巴胺涂层表面的酚羟基和氨基基团赋予其较高的化学反应活性，如酚羟基与巯基的脱水缩合反应、酚羟基与多种金属离子的络合反应、氨基基团的迈克尔加成和希夫碱反应等，使其能够与多种化学分子发生反应。研究者们常利用这些反应对聚多巴胺涂层进行表面修饰，从而制备多功能的复合材料。聚多巴胺涂层除具有极强的粘附能力和较高的化学反应活性外，还具有非常优良的生物相容性，从而使其在生物医药领域具有很大的应用前景。

上述分析结果表明，很难通过温和、快速和可控的反应制备具有良好的生物相容性、能够克服胃肠道屏障的口服胰岛素给药载体，仿生聚多巴胺材料为胰岛素给药系统的制备带来新的发展机遇。

发明内容

为了克服上述现有技术的缺点，本发明的目的在于提供一种聚多巴胺微胶囊口服胰岛素给药载体的制备方法，该载体具有良好的生物相容性，能够克服胃肠道屏障，具有胰岛素释放速率可控的优点。

为了达到上述目的，本发明采取的技术方案为：

一种聚多巴胺微胶囊口服胰岛素给药载体的制备方法，包括以下步骤：

1)将胰岛素粉末溶解在酸性溶液中使浓度达到5-50mg/mL，向其中加入氯化钠，使氯化钠的含量为0.5-5mol/L，通过盐析法制备胰岛素微纳米颗粒；

2)将胰岛素微纳米颗粒分散在多巴胺的弱碱性溶液中，使得胰岛素的浓度为10-80mg/mL，多巴胺的浓度为0.5-5mg/mL，震荡下反应，得到聚多巴胺包覆的胰岛素核壳结构；

3)将聚多巴胺包覆的胰岛素核壳结构分散在功能性分子的溶液中，使得聚多巴胺包覆的胰岛素核壳结构的浓度为10-80mg/mL，功能性分子的浓度为5-10mg/mL，在核壳结构表面修饰功能性分子，得到能够克服肠道屏障的生物相容性的聚多巴胺微胶囊口服胰岛素给药载体。

所述的胰岛素为人胰岛素、牛胰岛素、猪胰岛素、羊胰岛素、马胰岛素、狗胰岛素或猫胰岛素中的一种或多种。

所述的酸性溶液为盐酸溶液，其pH为1-2。