[发明专利]一种磺酰脲类药物的注射用药物组合物及其制备方法

说明书

本发明涉及一种磺酰脲类药物的注射用药物组合物，含有活性成分磺酰脲类药物、环糊精和附加剂。还涉及该药物组合物的制备方法。该组合物通过联合使用环糊精和附加剂，比单独使用环糊精或单独使用附加剂，大大提高了磺酰脲类药物的水中溶解度和稳定性，且能显著抑制PVC输液袋对药物的吸附。且具有处方简单、易操作、质量稳定、可控性强、重现性好等优点。

技术领域

本发明属于医药技术领域，特别是涉及一种磺酰脲类药物的注射用药物组合物及其制备方法。

背景技术

磺酰脲类药物是一种促胰岛素分泌剂，广泛应用于II型糖尿病的临床治疗。临床上广泛应用的磺酰脲类降糖药物包括格列本脲(Glibenclamide或Gliburide)、格列齐特(Gliclazide)、格列吡嗪(Glipizide)、格列喹酮(Gliquidone)、格列波脲(Glibornuride)、格列美脲(Glimepiride)等。已上市磺酰脲类降糖药物均为口服固体制剂。

近年来研究表明，格列本脲(式1，也称格列苯脲，化学名称为5-氯-N-(4-〔N-(环己基氨甲酰基)氨黄酰基〕苯乙基)-2-甲氧基苯甲酰胺)静脉注射给药可以用于预防中风患者脑水肿(Sheth等，Pilot study of intravenous glyburide in patients witha largeischemic stroke.Stroke,2014,45:281-283)。磺酰脲类药物是通过作用于磺酰脲受体(SURs)发挥作用。磺酰脲类药物呈弱酸性，水溶性差，尤其在中性和酸性pH值条件下溶解度极低。格列本脲在水中的溶解度低于5μg/ml。Schrage等报道了采用0.1M NaOH配制1mg/ml格列本脲注射液(Schrage等.Effects of combined inhibition of ATP-sensitivepotassium channels,nitric oxide,and prostaglandins on hyperemia duringmoderate exercise.J Appl Physiol,2006,100:1506-1512)。但该溶液pH值高达11，超过了注射液的常用pH值范围(pH4～pH9)。如采用酸性pH调节剂降低pH，则药物存在析出风险。且PVC输液袋对低浓度格列本脲溶液存在明显的吸附。

发明内容

经研究，发明人创造性地发明了一种新的含有附加剂、环糊精的磺酰脲类药物，特别是格列本脲的注射用组合物，与现有技术相比，联合使用环糊精和附加剂，比单独使用环糊精或单独使用附加剂，大大提高了难溶性磺酰脲类药物的水中溶解度和稳定性。发明人还发现，联合使用环糊精和附加剂，能显著抑制PVC输液袋对药物格列本脲的吸附。

本发明一个方面提供一种药物组合物，含有磺酰脲类药物、环糊精和附加剂。

在一个实施方案中，本发明任一项的药物组合物，其中所述附加剂与环糊精的重量比为1:0.1～4000，例如1:1～400，例如1:1～100，例如1:1～50，例如1:5～50，例如1:50～400，例如1:1～10，例如1:1～8，例如1:1～6，例如1:1～4，例如1:6～8；

优选地，所述附加剂是葡甲胺，所述附加剂与环糊精的重量比为1:1～400；

优选地，所述附加剂是碳酸钠，所述附加剂与环糊精的重量比为1:50～400；

优选地，所述附加剂是氢氧化钠，所述附加剂与环糊精的重量比为1:50～4000；

优选地，所述附加剂是碳酸氢钠，所述附加剂与环糊精的重量比为1:0.1～10。

在一个实施方案中，本发明任一项的药物组合物，其中所述磺酰脲类药物与附加剂的重量比为1:0.01～100，例如1:0.05～100，例如1:0.5～100。