[发明专利]醋酸奥曲肽干粉吸入制剂及其制备方法

说明书

本发明涉及醋酸奥曲肽干粉吸入制剂及其制备方法，包括如下步骤：将药物载体和致孔剂溶于适量蒸馏水中，得到混合液；称取适量的醋酸奥曲肽，与得到的混合液混合，配制喷干溶液，所述喷干溶液中的含药量为0.5％‑1.5％；喷雾干燥，即得醋酸奥曲肽碎片形粉末。所制备的干粉吸入制剂处方简单，安全性高，实现一步高效制备，相对生物利用度较高。

技术领域

本发明涉及药物制剂领域，特别是涉及一种醋酸奥曲肽干粉吸入制剂及其制备方法。

背景技术

醋酸奥曲肽是人工合成的八肽化合物，为十四肽人生长抑素类似物。奥曲肽的药理作用与天然激素相似，但其抑制生长激素、胰高血糖素和胰岛素的作用较强。由于对第1、4、8位氨基酸进行了结构修饰，其不易被体内蛋白酶破坏，所以它对激素分泌的抑制作用更强，在体内的半衰期也更长，约为2小时。其作用机制有：对生长激素的分泌和释放的抑制作用；作为一种重要的细胞增殖和分化的激素调节肽，通过抑制肿瘤生长因子或激素分泌，间接抑制肿瘤细胞增殖；对多种内分泌、外分泌细胞功能均具有强大的抑制作用，如可抑制胰岛素、胰高血糖素、胃泌素、胰酶及胃酸的分泌等。

奥曲肽作为多肽类大分子药物，膜通透性差且对酶敏感，所以已有上市制剂均为注射剂，但注射途径使用不便、长期用药增加患者的物质和精神负担。目前临床实用的奥曲肽商品名为诺华公司的善宁，其为奥曲肽的醋酸盐注射液，在注射剂中加入了乳酸、甘露醇作为赋形剂，但是该奥曲肽醋酸盐注射液，要求避光2-8℃保存，常温下只能保存两周，稳定性差，不利于贮存和运输。由于储存方式苛刻，储存期短，大大增加了醋酸奥曲肽的应用成本。因此药学研究者也在致力于寻找患者更易于接受和使用方便的非注射给药途径，其中包括口服、鼻腔、透皮、和肺部给药等。其中口服给药的研究取得了一定的成果，有文献报道奥曲肽口服制剂已进入三期临床试验，但是其生物利用度却难以令人满意。此外，长期治疗时吸收促进剂的安全性也值得注意。

蛋白类药物在临床上主要以注射液和冻干粉针的剂型为主，为了达到疗效常常需要频繁地注射给药，严重影响患者的顺应性。因此，为了减少注射给药的次数而达到长效用药的目的，开发蛋白质药物的制剂就成为一个亟待解决的问题。在众多解决方法中，开发肺部给药吸入制剂所取得的成果是最引人瞩目的。

由于肺部具有以下优势：较大的吸收面积；很薄的上皮细胞层且与丰富的毛细血管相连，药物进入血液循环的路径短，可快速吸收入血；肺部的化学降解和酶降解反应较低，可避免了肝脏的首过效应，提高药物的生物利用度；对于肺局部治疗的疾病药物可直接到达病灶部位，可以降低给药剂量和毒副反应等。所以肺部给药是蛋白多肽类药物较为理想的给药途径。

干粉吸入剂指微粉化药物或与载体以胶囊、泡囊或多剂量贮库形式，采用特定的干粉吸入装置，由患者主动吸入雾化药物至肺部的制剂。药物以粉末形式储存，对比液体吸入制剂，其稳定性明显提高，且不易被微生物污染。另外，由于不使用抛射剂，可避免对患者喉部的刺激性和对环境的污染。其主要依靠患者的气流作为粉末吸入的动力，协调性好，使用携带非常方便。诸多优点使得干粉吸入剂成为目前蛋白多肽类药物研究最热门的肺部给药剂型。

干粉吸入剂的制备工艺最关键的就是微粉化。由于蛋白多肽药物对生产过程较敏感，其制备工艺比较局限，目前已用于研究制备蛋白多肽粉末的技术主要有喷雾干燥技术、喷雾冷冻干燥技术和超临界流体技术。其中喷雾干燥技术是近年来应用广泛的干粉吸入剂的制备技术，其可有效地实现粉末粒径的均一性。喷雾干燥的原理是药物溶液或混悬液通过气流控制，在具有特殊设计的雾化器内被雾化，通过热空气几秒钟之内蒸发干燥而得到所需粉末产品。由于干燥时消耗的蒸发热，液滴的温度要低于干燥气体的温度，因此蛋白多肽类药物的活性不致由于温度过高而遭到破坏。喷雾干燥法最大的优点是可以得到粒径均一、形态一致的粒子，主要粒径集中在2～5μm，非常适合工业化生产中运用。其缺点为收率较低，为20～60％；生物大分子的活性有可能在雾化过程中受到破坏，需要合适的辅料加以保护。尽管如此，作为一步式的微粉化技术，喷雾干燥法还是在制备干粉吸入剂中得到了广泛的应用。

发明内容