[发明专利]甲酰胺化合物及其盐形式和用途

说明书

本申请是申请日为2008年8月1日、申请号为200880103971.1、发明名称为“(2S,3R)-N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)苯并呋喃-2-甲酰胺、其新的盐形式和用法”的专利申请的分案申请。

在先申请的交叉参考

本发明要求享有2007年9月12日提交的美国临时申请第60/971,654号；2007年8月2日提交的美国临时申请第60/953,610号；2007年8月2日提交的美国临时申请第60/953,613号；以及2007年8月2日提交的美国临时申请第60/953,614号的权益，通过引用将上述每篇文献全文并入本说明书。

技术领域

本发明涉及(2S,3R)-N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)苯并呋喃-2-甲酰胺，其新的盐形式，其制备方法，新的中间体，以及治疗广泛多种病况和障碍(包括与中枢神经系统和自主神经系统功能障碍有关的那些)的方法。

背景技术

已表明，中枢神经系统(CNS)特有的神经元烟碱样受体(NNR)以几种亚型存在，其中最常见的亚型是α4β2和α7亚型。例如，参见Schmitt，Current Med.Chem.7:749(2000)，在此通过引用将其并入本说明书。与α7 NNR亚型相互作用的配体已被提议可用于治疗多种病况和障碍。参见Mazurov等人，Curr.Med.Chem.13:1567-1584(2006)和该文献中引用的参考文献，关于α7神经元烟碱样受体亚型的背景理解，通过引用将其并入本说明书。这些病况和障碍中最为突出的有认知损伤、精神分裂症、炎症，血管发生，神经性疼痛和纤维肌痛。

在精神分裂症患者的尸体剖检脑组织中，海马NNR数目减少。而且，相对于不吸烟的精神分裂症患者，在吸烟的精神分裂症患者中具有改善的心理效应。烟碱改善动物和精神分裂症患者中的感觉门控缺陷。α7 NNR亚型的阻断诱导与精神分裂症中所见的类似的门控缺陷。例如，参见Leonard等人，Schizophrenia Bulletin 22(3):431(1996)，在此通过引用将其并入本说明书。对在具有P50听觉诱发电位门控缺陷的患者中的感觉加工进行的生化、分子和基因研究暗示了α7 NNR亚型可能在抑制性神经元途径中起作用。例如，参见Freedman等人，Biological Psychiatry 38(1):22(1995)，通过引用将其并入本说明书。

最近，根据Heeschen等人，J.Clin.Invest.100:527(2002)所述，α7 NNR被提议是血管发生的介体，通过引用将其并入本说明书。在这些研究中表明，α7亚型的抑制减少了炎性血管发生。而且，α7 NNR已被提议作为控制神经发生和瘤生长的靶标(Utsugisawa等人，Molecular Brain Research 106(1-2):88(2002)和美国专利申请2002/0016371，通过引用将它们各自并入本说明书)。最后，最近认识到α7亚型在认知(Levin和Rezvani，Current Drug Targets:CNS and Neurological Disorders 1(4):423(2002))，神经保护(O'Neill等人，Current Drug Targets:CNS and Neurological Disorders 1(4):399(2002)以及Jeyarasasingam等人，Neuroscience 109(2):275(2002))，以及神经性疼痛(Xiao等人，Proc.Nat.Acad.Sci(US)99(12):8360(2002))中的作用，通过引用将上述每篇参考文献并入本说明书。