[发明专利]顺式曲札茋苷及其制备方法与检测方法

说明书

本发明涉及医药技术领域，尤其涉及顺式曲札茋苷及其制备方法与检测方法。本发明提供了顺式曲札茋苷，并提供了其制备方法，该方法工艺路线短，操作简单，能够稳定地制备和供应该化合物。此外，本发明还公开了反式曲札茋苷样品中顺式曲札茋苷杂质的检测方法。该方法操作简单，易于实现，可用于反式曲札茋苷样品的杂质定性及定量分析，从而提高反式曲札茋苷的质量。本发明对保障反式曲札茋苷的安全、有效用药有重要的指导意义。

技术领域

本发明涉及医药技术领域，尤其涉及顺式曲札茋苷及其制备方法与检测方法。

背景技术

曲札茋苷(中文化学名：白皮杉醇-3’-O-β-D-吡喃葡萄糖苷，英文化学名：piceatannol-3’-O-β-D-glucopyranoside)是从拉萨大黄(Rheum lhasaense A.J.Li etP.K.Hsiao)的根与根茎中提取的多羟基茋苷(二苯乙烯苷)类物质。因其植物来源拉萨大黄在藏药材中又名曲札，故称该化合物为曲札茋苷。

曲札茋苷的结构中，两个苯环之间存在一个双键。理论上说，双键中的π键不能自由旋转的情况下，存在空间上顺式和反式两种异构体。由于反式曲札茋苷(式II)在热力学上较为稳定，因此以往的研究中得到的均为反式曲札茋苷，常省略双键的顺、反构型，以曲札茋苷指代反式曲札茋苷。

反式曲札茋苷具有多方面的药理活性。研究表明，反式曲札茋苷对缺血性心脑血管疾病的具有显著的保护作用。反式曲札茋苷能够显著增加肺血氧张力，降低肺组织间质水肿、含水量，具有一定的肺损伤保护作用。此外，反式曲札茋苷对多种癌细胞株的增殖有较好的抑制效果。因此，反式曲札茋苷在防治心脑血管疾病、防治肺损伤或急性呼吸窘迫综合征、防治肿瘤等多个方面具有潜在的临床应用价值。

昆药集团股份有限公司对反式曲札茋苷进行了长期和深入的开发，研究了反式曲札茋苷的纯化方法，使得反式曲札茋苷的纯度提高至97％以上。在此基础上，以反式曲札茋苷为原料药，以羟丙基倍他环糊精为辅料，研制了注射用曲札茋苷。

然而，长期以来反式曲札茋苷的纯度始终无法得到进一步的提高，在保存过程中特别是光照后纯度明显下降，且其中的杂质组分也一直没有得到明确。杂质控制是药品质量控制的核心内容之一，药品中的杂质是否能被全面准确地控制，直接关系到药品的质量的可控性与安全性。因此规范地进行杂质研究，并将其控制在一个安全、合理的限度范围内，对注射用曲札茋苷的进一步研究开发与临床应用具有重要的意义。目前，国内外对反式曲札茋苷的杂质研究尚属空白。因此，急需对其进行研究，以提高反式曲札茋苷相关产品的质量。

发明内容

有鉴于此，本发明要解决的技术问题在于提供顺式曲札茋苷及其制备方法与检测方法，本发明明确了顺式曲札茋苷的结构，公开了其制备方法，为反式曲札茋苷的质量检测提供了对照。

本发明提供了式I所示顺式曲札茋苷；

发明人在反式曲札茋苷的杂质研究中，检测出顺式曲札茋苷，顺式曲札茋苷在反式曲札茋苷原料药以及它的稳定性试验、储存过程中均有检出，特别是原料药在光照过程中产生。发明人采用色谱技术对顺式曲札茋苷进行了分离纯化，采用高分辨质谱和核磁共振氢谱(¹H NMR)、核磁共振碳谱(¹³C NMR)对其结构进行了鉴定。顺式曲札茋苷的分子式为C₂₀H₂₂O₉，其¹H NMR及¹³C NMR归属见表1。表中位置信息如式I-a，经鉴定，与反式曲札茋苷不同，其两苯环之间双键为顺式结构。

该化合物为首次分离鉴定，为新化合物。