[发明专利]一种还原敏感纳米胶束的制备及应用

说明书

一种还原敏感纳米胶束的制备及应用，属于两亲性嵌段聚合物的制备和应用。本发明所述的两亲嵌段聚合物的亲水段和疏水段通过还原响应性的硫硫键连接；自组装成纳米胶束；还原敏感纳米胶束是由壳及内核构成，壳为亲水性聚合物，内核为疏水性聚合物；所述两亲性嵌段聚合物的亲水段为聚磷酸酯，疏水段为聚谷氨酸苄酯，通过还原响应性的硫硫键连接。优点：这种载药纳米胶束在细胞外和血液中不易解离，从而保证包封的药物稳定；一旦进入肿瘤细胞，细胞内的还原物质谷胱甘肽能断开硫硫键，使纳米胶束快速解离，可以将包载的抗癌药物快速有效的释放出来，产生高效治疗效果；克服了药物在体内易泄漏、输送效率低、细胞内释放慢等缺点。

技术领域

本发明涉及一种两亲性嵌段聚合物的制备和应用，特别是一种还原敏感纳米胶束的制备和应用。

背景技术

近几十年来，两亲性嵌段聚合物形成的胶束在药物释放领域引起了极大的兴趣。各种纳米载体广泛发展应用于改善癌症化疗效果，这些纳米载体由于其增强的通透性和滞留(EPR)效应而具有靶向控制释放抗癌药物的能力。基于两亲嵌段聚合物的聚合物胶束是一种抗癌药物纳米载体，广泛应用于药物输送，其具有多种优异的显著特征，包括长循环时间、良好的药物溶解性以及肿瘤位点的被动靶向能力(Deng,et al.J.Nano Today 2012,7,467—480)。两亲性聚合物通过分子间的相互作用在水中可以自组装形成聚合物纳米胶束(Micelles)。纳米胶束作为药物载体进入体内，可以有效地减少人体网状内皮系统(RES)巨噬细胞的吞噬，能穿越细胞间隙，可通过人体最小的毛细血管及血脑屏障(BBB)并被细胞组织吸收，释放出抗癌胶束杀死癌变细胞。同时，纳米胶束可以避免药物活性丧失，有利于药物的贮藏和运输。因此聚合物纳米胶束在药物的控制释放上具有巨大应用潜力。

制备两亲聚合物的一个方法是将末端官能化的亲水链段作为大分子引发剂开环聚合疏水聚合物的单体形成具有疏水链段的两亲结构。常见的末端官能化的亲水链段包括聚乙二醇(PEG)、聚磷酸酯(PEEP)等。常用的可生物降解的疏水链段包括聚酯(聚己内酯，聚丙交酯，聚碳酸酯等)和聚氨基酸(如聚γ-苄酯-L-谷氨酸、聚γ-苄酯-L-天冬氨酸、聚苯丙氨酸和聚亮氨酸等)。作为亲水链段，聚磷酸酯(PEEP)由于良好的生物相容性，以及可以通过水解和酶催化的可降解性，在生物医学领域的应用引起了广泛关注。作为疏水链段，天然和合成的聚氨基酸具有良好的生物相容性，生物降解性，代谢产物对人体无害，且无免疫原性(Tang,et al.Bioconjugate Chem.2009,20,1095-1099；Liu,et al.Biomacromolecules2011,12(5),1567-1577；Li,et al.AngewChemInt Ed Engl 2009,48(52),9914-9918)。

两亲性共聚物通过自组装形成的聚集体如纳米粒子、纳米胶束、聚合物囊泡等药物载体虽然可延长在体内的循环时间，增加药物载体在肿瘤部位的蓄积，但往往不能有效地将药物释放出来，从而降低了药效。引入响应性是增强纳米药物载体EPR效应的主要方法。近年来，开发具有环境敏感性(pH、温度、氧化还原环境等)的纳米载体引起科研工作者的极大兴趣(Chen,et al.J.Control.Release,2013,169:171-179；Zhong,etal.Biomacromolecules,2013,14:3723-3730)。其中具有还原响应性的纳米载体成为研究热点之一(Sun,et al.J.Biomaterials,2009,30(31):6358-6366；Chen etal.J.Control.Release,2013,169:171-179；Zhong,et al.Biomacromolecules,2013,14:3723-3730)。此类两亲性嵌段聚合物中亲水段多为PEG，而聚磷酸酯(PEEP)作为亲水段的具有响应性的聚合物的报道相对较少。

发明内容

本发明的目的是要提供一种还原敏感纳米胶束的制备及应用，解决两亲性共聚物通过自组装形成的聚集体如纳米粒子、纳米胶束、聚合物囊泡药物载体，不能有效地将药物释放出来，降低了药效的问题。