[发明专利]氟维司群正相色谱纯化方法

说明书

本发明涉及氟维司群正相色谱纯化方法，具体涉及一种氟维司群的正相高效液相色谱纯化方法，能高纯度制备氟维司群，包括以下步骤：a、将氟维司群粗品吸附在色谱柱填料上；b、用第一流动相和第二流动相梯度洗脱；c、收集正组份得到氟维司群纯品。该方法提高了氟维司群纯化效率，降低了生产成本，适合于大规模生产。

技术领域

本发明涉及医药化学领域，具体涉及氟维司群正相色谱纯化方法。

背景技术

2002年，氟维司群获美国FDA批准由阿斯利康上市，商品名为Faslodex，主要用于抗雌激素疗法治疗无效、雌激素受体呈阳性的绝经后晚期乳腺癌的治疗。

氟维司群(Fulvestrant)，化学名为7α-[9-(4,4,5,5,5-五氟戊亚磺酰基)壬基]雌甾-1,3,5(10)-三烯-3,17β-二醇，分子式为C₃₂H₄₇F₅O₃S。

氟维司群分子是由甾族骨架和7位长侧链两部分组成，合成难度大。从已经公开的多种合成路线中可知，氟维司群粗品需要经过反复的重结晶或柱层析才能得到合格的成品，纯化效率普遍偏低。

发明内容

本发明提供了一种高效氟维司群正相色谱纯化的方法，包括以下步骤：

a、将纯化前的氟维司群粗品吸附在填充在色谱柱中的色谱柱填料上；

b、用第一流动相和第二流动相梯度洗脱；

c、收集正组份得到氟维司群。

本发明提供的氟维司群正相色谱纯化方法，更加详细的操作步骤包括：

溶解步骤：将氟维司群粗品溶解于有机溶剂中，经微孔滤膜过滤，收集滤液；

上样步骤：将上步所得滤液，用进样泵匀速泵入色谱柱，使其吸附在色谱柱填料上；

洗脱步骤：按设定好的洗脱梯度，将样品逐渐洗脱，并按收集参数收集合格组分；

将收集的含有氟维司群的合格组分，按照如下步骤处理：

洗涤步骤：将上步所得合格组分减压浓缩至干，剩余油状物溶解于乙酸乙酯，纯化水洗涤两次，收集有机层并减压浓缩至干；

析晶步骤：将上步所得油状物溶解于乙酸乙酯，低温析晶得氟维司群成品。

所述溶解步骤中，溶解纯化前氟维司群粗品的溶剂选自乙醇、甲醇、乙腈、异丙醇、正己烷、正庚烷或石油醚中的一种或几种，例如甲醇和正己烷的混合溶液，乙醇和正己烷的混合溶液。

所述溶解步骤中，粗品溶液的浓度为50～150mg/ml，优选浓度80～120mg/ml，最优浓度90～100mg/ml。

所述溶解步骤中，滤膜选用0.45μm的有机微孔滤膜。

本发明提供的氟维司群正相色谱纯化方法，色谱柱填料可以选用硅胶填充微粒、多孔聚合物填充微粒、氧化铝基质填料等硅胶填料和非硅胶填料。

色谱柱填料选用硅胶填充微粒，可以选用球形硅胶填料，填料粒径范围为10～30μm，优选20μm；填料孔道大小为优选

以色谱柱填料为正相硅胶填料为例，本发明提供的氟维司群正相色谱纯化方法中色谱柱的装填方法为：将所需质量M克的正相硅胶填料用乙醇或氯仿等有机溶剂充分匀浆后，用装柱系统自动装填为内径为D厘米、长为L厘米的色谱柱，其中M＝3.14×(D/2)²×L×0.6。例如，4710g的正相硅胶填料装填250mm×200ID动态轴向压缩柱；295g的正相硅胶填料装填250mm×50ID动态轴向压缩柱。