[发明专利]盐酸达泊西汀工艺杂质，其制备及用途

说明书

本发明属于药物合成领域，涉及原料药生产工艺中的杂质及其制备方法，特别涉及一种盐酸达泊西汀：(+)‑(S)‑N，N‑二甲基‑(α)‑[2‑(1‑萘基氧)乙基]苯甲胺盐酸盐的工艺杂质及其制备方法。其中所述杂质选自化合物A(3，3′‑氧二(N，N‑二甲基‑1‑苯丙胺)盐酸盐)，化合物D(N，N‑二甲基‑3‑(1‑萘基氧)‑N‑(3‑(1‑萘基氧)‑1‑苯丙基)‑1‑苯丙基氯化铵)。

技术领域

本发明属于药物合成领域，涉及原料药生产过程中工艺杂质及其制备，特别涉及盐酸达泊西汀工艺杂及其制备方法。

背景技术

早泄是一种常见的男性疾病，据估计它影响高达30～40％的男性。早泄可能涉及前列腺炎和神经系统疾病，原则上可以使用某些选择性5-羟色胺再摄取抑制剂进行治疗，如氟西汀、帕罗西汀、舍曲林等。但以上药物副作用较大，不适合用于早泄的治疗。2008年12月，盐酸达泊西汀先后在欧洲七国获得批准，芬兰和瑞典是最早获批的两个国家，随后奥地利、西班牙、德国、意大利和葡萄牙这几个国家也先后获得批准。2009年初，强生公司宣布:盐酸达泊西汀(Priligy)用作早泄治疗的新药，在欧洲的芬兰和瑞典获得批准，适宜人群为18-64岁的男性。目前美国有60家单位正在进行着将达泊西汀作为治疗男性早泄药物临床研究，如果获得FDA批准，达泊西汀的市场规模将会达到为20-50亿美元。所以，达泊西汀市场前景是十分广阔的。

盐酸达泊西汀的化学名称为：(+)-(S)-N,N-二甲基-(α)-[2-(1-萘基氧)乙基]苯甲胺盐酸盐，结构式为：

盐酸达泊西汀的合成路线在文献Organic Process Research&Develop 2012,16(4),710-713中报道，该路线的策略为：以3-氯代苯丙酮(SM1)为起始原料，在(S)-二苯基脯氨醇(SM3)、N，N-二乙基苯胺盐酸盐(SM4-1)以及硼氢化钠的作用下，发生不对称还原反应得到(R)-3-氯-1-苯基-1-丙醇(DPXT-1)，该中间体不经分离，在N，N-二甲基甲酰胺中，以氢氧化钠作为碱，与1-萘酚(SM2)发生O-烷基化反应得到(R)-3-(1-萘基氧)-1-苯基-1-丙醇(DPXT-2)。再经过甲磺酸化反应、二甲胺S_N2取代反应得到达泊西汀游离碱(+)-(S)-N,N-二甲基-(α)-[2-(1-萘基氧)乙基]苯甲胺(DPXT-4)。该游离碱在2-丁酮溶液中，与氯化氢成盐析晶，制得盐酸达泊西汀成品。

该路线是具有工业化生产价值的合成策略。目前，尚无对这条生产路线中产生的工艺杂质的报道。

发明内容

杂质研究是药品研发的重要内容，贯穿于药品研发的始终，直接影响药品的安全性、有效性以及质量可控性。为了给盐酸达泊西汀的质量研究提供有关物质对照品，提高盐酸达泊西汀的质量标准，为盐酸达泊西汀的安全用药提供重要的指导，本发明研究、合成并确认了盐酸达泊西汀生产路线中的工艺杂质。

本发明人经研究确定文献Organic Process Research&Develop 2012,16(4),710-713报道的盐酸达泊西汀的合成方法中，会产生一系列的工艺杂质，其化学名称和结构式见下表：

以上杂质的产生途径如下：

化合物A：在上述提及的盐酸达泊西汀制备工艺中，起始物料SM1在有水的情况下降解为中间体1，再与SM1进行亲核取代反应，得到杂质中间体2，再经过硼氢化钠还原、甲磺酰化、二甲胺取代等后续步骤生成杂质A(即化合物A)：

化合物D：DPXT-4与DPXT-3进行亲核反应，形成季铰盐，经过后续处理步骤生成杂质D(即化合物D)。