[发明专利]复方磺胺嘧啶-甲氧苄啶纳米颗粒制剂及其制备方法

说明书

本发明公开了一种复方磺胺嘧啶与甲氧苄啶纳米颗粒制剂，该纳米颗粒制剂粒径在1~100 nm之间，由磺胺嘧啶、甲氧苄啶、高分子物质、助表面活性剂制成；该复方制剂为纳米颗粒制剂，稳定性好，溶解性高，制剂中的磺胺嘧啶和甲氧苄啶表现出明显的协同作用，两者合用，抗菌作用大幅度提高（抗菌效果可增至数倍甚至数十倍），并可减少抗药菌株的出现；该复方纳米颗粒制剂具有安全、高效、广谱、耐药性低等优点。

技术领域

本发明属于抗菌类药物技术领域，具体涉及一种复方磺胺嘧啶-甲氧苄啶纳米颗粒制剂及其制备方法。

背景技术

抗菌药在治疗感染性疾病上具有起效快、生产成本低等优点，使其在临床上有着广泛的应用。但传统剂型的局限性以及耐药性的逐渐增加使其治疗成本上升和治疗效果下降。为此，临床实践中常采用联合使用两种或多种抗菌药物，以达到扩大抗菌谱，增强疗效，减少用药量，降低或避免毒副作用，减少或延缓耐药菌株的产生的目的。

磺胺嘧啶（SD）又称对氨基-N-2-嘧啶基苯磺酸胺，在生产实践中常用的磺胺药之一，具有抗菌力强，蛋白结合率低的优点，易进入组织及脑脊液中。但近年来因磺胺嘧啶的耐药性逐渐增加，常与磺胺类增效剂甲氧苄啶在水产上协同组合使用，具有极强的抑菌和杀菌作用，磺胺嘧啶与其他磺胺类药物的作用机理相同，都是通过阻止干扰细菌的叶酸代谢而抑制其繁殖。一般细菌生长繁殖需要合成叶酸作为其重要分子合成物的前体物对氨基苯甲酸，磺胺嘧啶在叶酸合成过程中与PABA化学结构相似，在二氢叶酸合成酶的催化下合成二氢叶酸，在经二氧叶酸还原酶还原为四氢叶酸，最终形成伪叶酸阻止细菌核酸合成，抑制细菌生长繁殖，从而达到抗菌效果。

甲氧苄啶（TMP）属于合成的广谱抗菌剂，为亲脂性弱碱，对多种革兰氏阳性菌及革兰氏阴性菌均有抗菌作用。单用易产生耐药性，其耐药机理可能是细菌改变代谢途径，例如产生较多的二氢叶酸合成酶，或是直接利用外源性叶酸。细菌产生耐药性后，不但使疗效降低，而且会造成耐药菌株的传播，给治疗带来困难。

复方磺胺嘧啶对某些感染性疾病（如流脑、鼠疫），具有疗效良好，使用方便、性质稳定、价格低廉等优点，故在抗感染的药物中仍占一定地位。但近年来发展较缓慢，因此，如何通过联合用药和开发新剂型来解决磺胺嘧啶和甲氧苄啶以上存在的缺点，提高两药临床用药疗效已经成为当前急需解决的问题。

目前有相关现有技术报道将其制成微米或者纳米的混悬剂，如CN 2015101 28969公开了一种复方磺胺嘧啶混悬液及其制作方法，它是由磺胺嘧啶、甲氧苄啶、氢氧化钠、助悬剂Ａ、助悬剂Ｂ、表面活性剂和注射用水。本发明的制作方法：将磺胺嘧啶和甲氧苄啶磨至400-700nm；在助悬剂Ａ中加入甲氧苄啶，溶解得第一溶解液；取注射用水，加热至45℃，加入磺胺嘧啶、助悬剂Ｂ，得第二溶解液；取剩余的注射用水，加热至，加入氢氧化钠溶解；依次将第一溶解液加热，将第二溶解液加热，再混合，将第三溶解液和表面活性剂加入到所述配料容器中，搅拌均匀，得第四溶解液；所制得第四溶解液加入到高速均质机剪切，将滤液灭菌。其中助悬剂Ａ包括黄原胶、山梨糖醇、氯化钠和丙二醇，助悬剂Ｂ包括聚乙烯吡咯烷酮、超氧化物歧化酶、抗氧化剂和仲胺。而该方法加入物质多，辅料之间的相互作用易影响混悬液的稳定性。

发明内容

针对现有技术中存在的问题，本发明的目的在于提供一种复方磺胺嘧啶-甲氧苄啶纳米颗粒制剂及其制备方法。该纳米颗粒制剂能增强磺胺嘧啶和甲氧苄啶单独使用时的抗菌活性和扩大抗菌谱，减少细菌耐药性，缓释药物，延长药物作用时间，降低毒副作用和用药量，提高药物生物利用度和稳定性。

为实现上述目的，本发明提供了如下技术方案：一种复方磺胺嘧啶-甲氧苄啶纳米颗粒制剂，该纳米颗粒制剂粒径在1~100 nm之间，由磺胺嘧啶、甲氧苄啶、高分子聚合物、助表面活性剂制成；其中磺胺嘧啶、甲氧苄啶先干磨，然后再湿磨。

所述的磺胺嘧啶和甲氧苄啶的重量投料比为3:1~10:1，优选磺胺嘧啶：甲氧苄啶=5:1；