[发明专利]高纯度托吡酯的制备方法

说明书

技术领域

本发明提供了一种高纯度托吡酯的制备方法。

背景技术

托吡酯是美国强生制药公司开发的GABA再摄取抑制剂，1995年以商品Topamax在英国上市，临床用于成人癫痫的治疗。托吡酯至今已经在全球60多个国家和地区上市。

托吡酯，化学名称：2,3:4,5-双-O-(1-甲基亚乙基)-β-D-吡喃果糖氨基磺酸酯，英文名Topiramate，分子式为：C₁₂H₂₁NO₈S，美国药典(USP)已收载，结构式为：

美国专利US4513006给出了下面路线制备托吡酯Scheme1：

该方法以果糖二丙酮与氨基磺酰氯在NaH及DMF存在下反应制备托吡酯。氨基磺酰氯为剧毒试剂且来源受限。另外整个反应过程可控性差，存在相当大的安全隐患，无法工业化。

美国专利US5387700还提供了另一种托吡酯制备方法Scheme2：

在Scheme2中，以前的方法都是先在一种溶剂中合成氯磺酸酯然后将其分离出后再用另一种溶剂溶解再进行通氨制备托吡酯。通氨结束后，蒸出溶剂，然后加入石油醚搅拌结晶得到托吡酯粗品。粗品经过重结晶后的到的托吡酯纯度能够达到99.00％，再次重结晶后纯度能达到99.50％。重结晶4次纯度可以到99.80％。

美国专利US20040215004A1提供了以果糖二丙酮为原料碱性条件下与磺酰胺在溶剂中高温反应一步合成托吡酯的方法Scheme3：

在Scheme3中，以前的方法是以混合二甲苯为溶剂，在吡啶存在有水10％存在下130℃反应合成托吡酯，反应结束后用稀碱液从有机溶剂中萃取托吡酯，再用盐酸酸化得到托吡酯粗品。该方法所得托吡酯粗品纯度极差，用重结晶方法，反复精制3-4次。纯度才能达到99.50％左右。

发明内容

本发明的目的是针对现有技术存在的不足，提供一种高纯度托吡酯的制备方法。在保证产品纯度达到99.90％以上的情况下，保持产品的产率不变，没有额外增加过多成本的托吡酯制备方法。便于操作，过程安全，易于工业化生产。

本发明解决上述技术问题所采用的方案为：一种高纯度托吡酯的制备方法，将按Scheme2和Scheme3所制备的托吡酯在溶于有机溶剂的情况下加入适当浓度的碱，使托吡酯成盐在溶剂中形成固体析出。将固体溶于水中，酸化至弱酸性，所得固体为托吡酯粗品。将托吡酯粗品重结晶，得到高纯度托吡酯。纯度达到99.90％以上。

进一步，所述托吡酯以盐的形式从有机溶剂析出，才能制备出高纯度(99.90％)托吡酯。

所述有机溶剂包括丙酮、乙醇、异丙醇、甲醇、二氯乙烷、二氯甲烷、甲苯、甲基异丁基甲酮(MIBK)、乙酸乙酯、四氯乙烯、四氢呋喃等。

所述与托吡酯成盐的碱可以是氢氧化钠、氢氧化钾等的水溶液或固体。以氢氧化钠为优选。

所述托吡酯与碱的摩尔比为1:1.0─4.0，以1:2.0左右为最佳。

所述碱液浓度越高，托吡酯盐的收率越高，浓度大于30％为优，大于50％为最佳。

所述托吡酯成盐时间以2-6小时为优选，3-4小时最佳。

所述托吡酯成盐温度以0-50℃时为优选，15-25℃最佳。

具体实施方式

以下结合实例对本发明作进一步详细描述。

通过一系列实验，Scheme2路线下在不同的溶剂下用本发明的精制方法对比原有重结晶的精制方法，我们的到以下数据：

表格一：(Scheme2路线下不同溶剂的两种后处理方法纯度对比)

通过一系列实验，Scheme3路线下在不同的溶剂下用本发明的精制方法对比原有重结晶的精制方法，我们的到以下数据：

表格二：(Scheme3路线下不同溶剂的两种后处理方法纯度对比)