[发明专利]一种熊去氧胆酸的制备方法

说明书

本发明属于医药领域，具体涉及一种熊去氧胆酸的制备方法。方法为：以猪去氧胆酸HDCA为起始原材料通过酯化反应得到式II所示化合物；进行选择性羟基保护反应得到式III所示化合物；进行羟基保护反应得到式IV所示化合物；进行消除反应制得式V所示化合物；使得式V所示化合物在叔丁基过氧化氢和氯铬酸吡啶鎓盐的作用下发生氧化反应得到式VI所示化合物；水解得到式VII所示化合物；还原得到式I所示熊去氧胆酸。本发明使用猪去氧胆酸(HDCA)为起始原料制备熊去氧胆酸不仅可以解决原材料短缺问题，而且操作简便，副产物少，反应条件温和，成本低廉，适于大规模生产熊去氧胆酸。

技术领域

本发明属于医药领域，具体涉及一种熊去氧胆酸的制备方法。

背景技术

熊去氧胆酸(UDCA，化学式I所示)是中药熊胆的主要成份，曾主要用于治疗胆石病。近年来，国外报道了UDCA在治疗各种急性、慢性肝病中的应用。新的研究表明，UDCA不仅对于治疗原发性胆汁性肝硬化、原发性硬化性胆管炎、慢性活动性肝炎具有良好的疗效，还可用于治疗慢性肝炎和肝移植后排斥反应。

中药熊胆为割取熊的胆囊而制成，来源有限，而且有违动物保护。我国现在采取人工养殖，活提取UDCA，但步骤多、周期长、收率低，不能满足医疗要求，因而人工合成UDCA具有重要意义。

目前UDCA的生产工艺是以鹅去氧胆酸(CDCA)为原料，经过酯化、氧化、还原的方法制备，该产品国内外市场需求量大，而CDCA资源有限，其市场价格逐年升高，造成以鹅去氧胆酸为原料的合成路线成本居高不下。开发新的合成方法生产UDCA变得越来越迫切。

发明内容

针对现有熊去氧胆酸合成方法的原材料局限性和技术缺陷，本发明提供一种以猪去氧胆酸(HDCA)为起始原料制备熊去氧胆酸的方法。

本发明所提供的熊去氧胆酸的制备方法，按照图1所示的合成路线进行，包括下述步骤：

1)以猪去氧胆酸HDCA为起始原材料通过酯化反应得到式II所示化合物；

式II中，R₁可为取代或未取代的C1-C10的直链或支链烷基、取代或未取代的C2-C10的直链或支链烯基或炔基、取代或未取代的C3-C8的环状烷基、取代或未取代的C5-C10的芳基或杂芳基、(C1-C8烷基或芳基)₃硅烷基，优选C1-C6的直链或支链烷基，更优选C1-C4的直链或支链烷基，具体可为甲基或乙基；

2)使得式II所示化合物进行选择性羟基保护反应得到式III所示化合物；

式III中，R₂可为以下基团中的任一种：

R₁的定义同式II中R₁的定义；

3)使得式III所示化合物进行羟基保护反应得到式IV所示化合物；

式IV中，R₃可为(C1-C6烷基、取代或未取代的C6-C10芳基)磺酰基；也可为(C1-C6烷氧基或取代或未取代的C6-C10芳基氧基)磺酰基；

R₁的定义同式II中R₁的定义；

R₂的定义同式III中R₂的定义；

4)使得式IV所示化合物进行消除反应制得式V所示化合物；