[发明专利]一种酰氯制备2，4-二取代噻唑啉类化合物的方法

说明书

本发明提供一种首次以酰氯为原料与β‑叠氮二硫化物反应，高收率制备2，4‑二取代噻唑啉的新方法，同时也给出了产物2，4‑二取代噻唑啉类化合物的通式I及其用途。该方法克服了已有方法合成复杂，副产物多，收率偏低的缺点，具有产率高（产率可达90%以上），重复性强，适合较大规模制备的优点。

技术领域

本发明涉及一种高产率制备2，4-二取代噻唑啉类化合物的方法和产物，属于有机合成化学技术范畴。

背景技术

2，4-二取代噻唑啉是一类重要的五元杂环类化合物，在活性天然产物和合成产物中存在广泛。例如：被证明具有良好的抗癌活性的Largazole，其结构中就含有一个2，4-二取代噻唑啉结构(Angew.Chem.,Int.Ed.,2009,48,4422-4425.)；从海洋鞘丝藻(LyngbyaMajuscula)中分离得到的天然产物Apratoxin A，结构中同样含有一个噻唑啉结构，被发现具有优良的抑制人结肠癌细胞的能力，IC₅₀值最低可达0.38nM(J.Am.Chem.Soc.2001,123,5418-5776)；近期，刚刚被分离鉴定的Hoiamide A和Hoiamide B可以有效的抑制小鼠皮层神经元的活性，而链状结构的Hoiamide C却没有活性，这种巨大的差别，吸引着广大科学家对其进行进一步研究(Chem.Biol.2009,16,893-906.)；除了这些天然产物外，人工合成的D-荧光素(Luciferin)，结构中同样含有噻唑啉结构，在生物学研究中有广泛的应用(Synlett,2009,2682-2684.)。

目前制备2，4-二取代噻唑啉的方法主要通过两条途径来实现(J.Chem.Rev.2009,109,1371-1401)，一个途径是通过β-氨基硫醇与氰基、羧酸及其衍生物、亚胺醚、亚胺三氟甲磺酸酯等反应制备得到；另一个是通过β-氨基醇首先通过已有方法制备得到噁唑啉，再通过硫代反应，完成目标噻唑啉的合成。已有技术大都需要多步反应才能完成其制备，而且需要价格昂贵的缩合试剂、催化剂等，制备成本较高，因此，如何寻找一种简单、低成本的制备方法也是当前研究的热点和难点。

现有的技术方法大多需要多步反应才能完成其制备，操作复杂，反应条件控制严苛，并且需要价格昂贵的缩合试剂、催化剂等。酰氯由于活性高遇水易变质的缺陷，因而操作难度大，所属技术领域的技术人员一般认为以酰氯为底物是不可能制备出噻唑啉的，现有技术中也确实没有发现以酰氯制备噻唑啉的方法报道。

鉴于2，4-二取代噻唑啉的重要作用和应用前景，对这类化合物的开发工作一直没有间断过，课题组对噻唑啉进行了长期的研究，并在论文《One–Pot Synthesis of 2,4-Disubstituted Thiazoline fromβ-Azido Disulfide and Carboxylic acid》(J.Org.Chem.2012,77,7108-7113)公开了部分研究成果，本专利也是课题组依据上述论文的成果的后续研究。

因此，如何开发更加高效、简洁的噻唑合成方法就成为本课题组长期以来的研究方向。

发明内容

为解决现有技术中的以上不足，本发明的目的是提供一种首次以酰氯为原料与β-叠氮二硫化物(J.Org.Chem.2012,77,7108-7113)反应，高收率制备2，4-二取代噻唑啉的新方法，同时也给出了产物2，4-二取代噻唑啉类化合物的通式I及其用途。该方法克服了已有方法合成复杂，副产物多，收率偏低的缺点，具有产率高(产率可达90％以上)，重复性强，适合较大规模制备的优点。

一种通式I的2，4-二取代噻唑啉类化合物，

其中，