[发明专利]一种西他沙星二水合物晶型、制备方法及其组合物片剂

说明书

本发明属于医药技术领域。具体地说，本发明涉及西他沙星二水合物晶型、制备方法及其组合物片剂。本发明所提供的西他沙星二水合物晶型，制备方法包括溶解、析晶的步骤。本发明还提供含该结晶的组合物，由西他沙星二水合物结晶有效成分包括以下重量比例的组份：西他沙星二水合物32‑33％、甘露醇38‑39％、淀粉19‑20％、羟丙基纤维素6‑7％、羟丙基甲基纤维素1.3‑1.4％、硬脂酸镁0.9‑1％；制作上述西他沙星片的方法，包括粉碎过筛、制粒、干燥、整粒、总混、压片等步骤。根据本发明所制得的西他沙星片与现有技术相比，溶出度及生物利用度提高。

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体地说，涉及一种西他沙星二水合物晶型、制备方法及其组合物片剂。

背景技术

西他沙星(sitafloxacin)，化学名为7-[(7S)-氨基-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基]-8-氯-6-氟-1-[(1R,2S)-cis-2-氟环丙基]-1,4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸，是日本第一制药公司研发的氟喹诺酮类抗菌药物，临床用其3/2水合物。西他沙星是一种新型口服、具有广谱抗菌活性的N-1-氟环丙基新型喹诺酮类抗菌药，对需氧性或厌氧性革兰阳性菌及革兰阴性菌、支原体属及衣原体属等具有广谱抗菌作用。西他沙星化合物具有三个手性碳原子，其具有1个对映异构体和6个非对映异构体，确定其药用的化合物的绝对构型对于保证用药安全具有重要意义。

目前文献报道了西他沙星的五种不同晶型[Int.J.Pharm.,2010,402,110-116],其中包括无水物α，β型、1/2水合物、1水合物和3/2水合物，其药用的晶型为3/2水合物，即7-[7-(S)-氨基-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基]-8-氯-6-氟-1-[(1R,2S)-2-氟-1-环丙基]-1,4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸3/2水合物。但是，由于西他沙星极难溶于水，采用现有晶型制得的片剂，口服后在体内溶解缓慢，而且难以达到完全溶解，导致药物的生物利用度降低，不能取得理想的抗菌效果。本领域技术人员意外发现，采用西他沙星二水合物制得的新晶型，添加适宜的辅料制成片剂，惊喜地发现本发明制得的片剂，溶出度及生物利用度提高，从而完成了本发明。

发明内容

本发明的第一目的在于提供一种西他沙星二水合物晶型。

本发明的第二个目的在于提供一种西他沙星二水合物晶型的制备方法，该方法工艺简单，操作简便，采用该方法制备的西他沙星二水合物结晶稳定性好。

本发明的又一目的在于提供一种含有本发明所述的西他沙星二水合物晶型或采用本发明所述方法制得的西他沙星二水合物晶型制成片剂组合物及其制备方法，本发明人发现采用西他沙星二水合物晶型制得的片剂，改善了药物溶出度，提高了生物利用度。

为实现本发明的目的，本发明采用如下技术方案：

一种式(I)所示西他沙星二水合物晶型的化合物，其中，

优选地，本发明提供的西他沙星二水合物晶型以2θ±0.2°衍射角表示的X-射线粉末衍射图谱在3.7°、5.3°、10.3°、11.5°、15.3°、16.8°、17.7°、19.8°、21.7°、24.8°、27.6°、30.6°、34.1°、和39.8°处显示有特征衍射峰。

优选地，本发明提供的西他沙星二水合物晶型使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示。

本发明的第二个目的通过如下技术方案实现:

一种权利要求1所述的西他沙星二水合物晶型的制备方法，包括如下步骤：

1)将西他沙星粗品溶于无水乙醇、无水丙酮和去离子水中，加热回流，得溶液A；

2)降温至40℃～50℃，加入活性炭，搅拌30min，过滤，得到溶液B，降温至20～25℃析晶1h，养晶3～12小时；