[发明专利]一种脑靶向艾司利卡西平酯类前药及其应用

说明书

本发明为一种艾司利卡西平酯类前药及其应用，该前药为式(Ⅰ)化合物，或式(Ⅰ)化合物的光学异构体、生理可接受盐，其中，R代表脂溶性取代基。式(Ι)化合物是含脂溶性取代基的艾司利卡西平前药，在体内经代谢转化为艾司利卡西平发挥药理作用，可应用于制备治疗、防治或辅助治疗如癫痫等中枢神经系统疾病的药物。

技术领域

本发明涉及医药领域，具体涉及一种艾司利卡西平酯类前药及其应用，该类化合物在大脑内具有较好的分布，在治疗或辅助治疗如癫痫等中枢神经系统疾病领域应用。

背景技术

上市于20世纪60年代的卡马西平(CBZ)是第一代二苯并氮杂类抗癫痫药(Antiepileptic drugs,AEDs)，主要用于苯妥英钠等其他药物难以控制的癫痫大发作，尽管疗效确切，但仍有30-40％的患者不能耐受，33％-50％患者需承受不必要的不良反应(Epilepsia,1996,37(s2):S1-S3.)。奥卡西平(OXC)是CBZ的10-酮基衍生物，属于第二代二苯并氮杂卓类AEDs，其临床用途与CBZ相识，但是不良反应较CBZ轻微，患者耐受性好。OXC与CBZ在不良反应和毒性方面的差异，可以通过比较二者的体内代谢途径(图1)得以解释：CBZ在肝脏先被CYP 450酶氧化为环氧化合物M1，该代谢物虽具有抗癫痫活性，但有一定的毒性，接着M₁进一步代谢为无活性的M₂和M₃，进入Ⅱ相代谢反应。与CBZ不同的是，OXC在肝脏几乎全部被还原为具有很强抗癫痫活性的代谢物M₄和M₅，而不生成毒性环氧化合物。因此，患者对OXC的耐受性优于CBZ。通过OXC代谢途径可知，M₄不仅具有很强的抗癫痫活性，而且还是主要的代谢产物，是具有开发潜力的先导物。

葡萄牙Bial公司率先开展了这方面的研究，以OXC主要活性代谢产物M₄，即(S)-10-羟基-10,11-二氢-5H-苯并[b,f]氮杂-5-甲酰胺(艾司利卡西平)，为先导化合物，并成功研制了第三代二苯并氮杂卓类AEDs-醋酸艾司利卡西平(Eslicarbazepine acetate)，于2009年10月在德国、丹麦、奥地利等国上市，用于癫痫的辅助治疗，以提高CBZ和OXC的疗效，改善其耐受性。2012年，日本Sunovion公司向美国FDA提交醋酸艾司利卡西平新药申请，并于2013年11月获批上市，商品名用于癫痫部分性发作的辅助治疗。

是艾司利卡西平(Eslicarbazepine)，即M₄的前体药物，进入体内快速转化为艾司利卡西平，继而少部分被氧化为OXC(图2)，二者共同发挥抗癫痫作用。与CBZ和OXC相比，主要经酯酶代谢，很大程度上避免CYP 450酶系介导的氧化、还原反应，进而减少该药在药效和药代方面的个体差异。此外，S-LIC半衰期可达9h，代谢过程中也未见毒性环氧化物。因此，醋酸艾司利卡西平的耐受性更好。临床试验表明，跟安慰剂相比，能够明显减少癫痫发作次数，改善生活质量，同时具有良好的安全性和应答率。

口服吸收良好，进入体内后迅速转化为主要活性代谢物艾司利卡西平，并于1-4h达到C_max。在单剂量灌胃给予CD-1小鼠350mg/kg后，仅有约30％的艾司利卡西平和OXC分布于脑组织，艾司利卡西平在肝脏AUC值是脑组织的5倍，血浆的1.4倍，表明艾司利卡西平难以透过血脑屏障，脑组织对其摄取不足，进而导致严重的肝脏蓄积，这也解释了的最高口服剂量高达1200mg/d的原因。

前体药物是指体外无活性或活性很小，进入体内后在酶或非酶作用下释放母体药物而发挥药理作用的化合物。应用前药原理进行药物修饰的目的在于提高药物口服生物利用度、提高靶向性、降低毒副反应、延长药物作用时间等。

发明内容

本发明的目的在于提供一种脑靶向艾司利卡西平前药，进一步提高脂溶性，以期能改善透过血脑屏障能力强，提高脑摄取量。