[发明专利]一种碱基乙酰胺甘油醚分子，其化学合成方法及其在基因治疗领域的应用

说明书

本发明公开了一种碱基乙酰胺甘油醚分子，其化学合成方法及其在基因转运中的应用。该分子具有如式(I)所示的两亲性结构，即以碱基‑1‑乙酸为亲水性头部，通过酰胺键连接作为疏水性尾部的甘油脂肪醚，形成一个两亲性分子。其中Base基团为常见的天然嘌呤和嘧啶碱基，R基团为饱和或不饱和的脂肪族碳链。该化合物可以通过碱基‑1‑乙酸的活化衍生物与2,3‑二烷氧基‑1‑丙胺反应制得，原料廉价，合成方法简单。该化合物可制备成脂质体等超分子结构，且没有明显的细胞毒性，其头部的碱基能够结合核酸，并运载核酸进入细胞膜。因而，该化合物具有成为新型非阳离子基因载体的潜力，在基因治疗领域将得到广泛应用。

技术领域

本发明涉及一种碱基乙酰胺甘油醚分子及其化学合成方法。本发明还涉及这类碱基乙酰胺甘油醚分子在基因转运领域的应用，这类分子结构在生物材料及基因治疗领域有潜在的应用前景。本发明属于新型生物材料领域，

背景技术

相对于传统的以蛋白为靶点的小分子药物来讲，核酸药物可以从基因水平上调控相关的生理活动和行为，进而从根本上实现对疾病的治疗和预防。因此，目前核酸药物的研究较为火热。随着核酸药物(如反义核酸、核酸适配体、siRNA等等)研究的飞速发展，与其相关的基因治疗在最近数十年间正获得越来越多的青睐。虽然核酸药物具有巨大的潜力和应用前景，但其鲜明的缺陷(稳定性差、脱靶效应、难以跨膜等)仍然阻碍着核酸药物在临床上的进一步应用。因此，设计并构建系统的核酸药物递送载体成为当前研究的重点之一。

已经用于基因跨膜转运的载体可以分为两类：病毒类载体和非病毒类载体。病毒类载体转染基因的效率较高。但是制备比较困难，并且可能导致机体细胞突变甚至癌变，毒副作用难以控制，所以并不适合作为药物载体。非病毒类载体大多为人工合成，虽然转染效率相对较差，但是种类繁多，结构性能可控，所以在基因运载中应用非常广泛。已经用作基因转运的非病毒类载体包括阳离子脂质体、阳离子聚合物、纳米粒子等(Chem.Rev.2009,109,259–302)。

阳离子脂质体是应用最为广泛的非病毒类基因载体。阳离子脂质体由两亲性分子组成。这类两亲性分子含有阳离子作为极性头部，以及脂肪族长链作为非极性的尾部。阳离子脂质体依靠正负电荷间的库仑力作用与核酸相结合，能够有效地包载核酸。但是由于细胞膜表面带有负电荷，而且血清中也含有大量的电负性蛋白，所以阳离子脂质体具有较高的细胞毒性和血清毒性。另外，由于电性作用较强，阳离子脂质体与核酸结合比较紧密，跨膜后难以有效释放。(Biomaterials 2008,29,3477-3496)为了避免阳离子化合物带来的这些问题，构建新型载体，利用另外的作用力代替电性作用，实现脂质体与核酸的结合就是一项比较重要的工作。

近年来，利用氢键作用构建基因转运的载体正越来越受到青睐。Milani等(J.Am.Chem.Soc.2007,129,11664-11665)构建了一种核苷酸磷脂分子，利用腺嘌呤核苷作为极性头部，在5’-羟基位通过磷酸键连接脂肪酸甘油酯作为非极性的尾部。该核苷酸磷脂分子在水溶液中能够形成有序排列的双层膜状结构，通过氢键作用包裹聚尿嘧啶核酸链。Toth等(Chem.Commun.2010,46,3140-3142)报道了一种以碱基作为头部，脂肪链作为尾部的新型分子，证实了其与核酸单链的氢键结合作用。Chabaud等(Bioconjugate Chem.2006,17,466-472)报道了一类带有核苷结构的阳离子脂质体，具有较好的基因转运效果。作者认为产生这种效果是因为碱基与核酸之间的氢键作用。Moreau等(J.Am.Chem.Soc.2004,126,7533-7539)人也报道了一系列中性核苷核苷磷脂分子，这类分子在水溶液中能形成凝胶结构，起到诱捕DNA的效果。虽然迄今为止，并没有人报道脂质体类载体可以不依靠静电相吸作用，仅仅依靠氢键将核酸转运至细胞膜内，但是对已该领域的研究正方兴未艾。

发明内容

本发明目的之一是提供一类碱基乙酰胺甘油醚分子；

本发明目的之二是提供上述碱基乙酰胺甘油醚分子的化学合成方法；