[发明专利]依折麦布的制备新工艺

说明书

本发明涉及一种依折麦布的制备新工艺，该制备工艺合成操作简单，无需使用贵重金属试剂、反应常规、收率高、成本低、适于工业生产的依折麦布的合成方法。

技术领域

本发明涉及药物化学领域，具体涉及一种依折麦布的制备新工艺。

背景技术

依折麦布的化学名为1-(4-氟苯基)-3(R)-[3-(4-氟苯基)-3(S)-羟丙基]-4(S)-(4-羟苯基)-2-吖丁啶(氮杂环丁烷)酮，其结构式如下：

依折麦布是第一个也是唯一个胆固醇吸收抑制剂，通过选择性抑制小肠胆固醇转运蛋白，有效减少肠道内胆固醇吸收，降低血浆胆固醇水平以及肝脏胆固醇储量。

US5886171公开了一种由4-苄氧基苯亚甲基-4-氟苯胺以及对氟苯乙酮为起始原料，通过多步反应得到不饱和苯基酮中间体，在经过还原、脱苄基得到最终产物。但是该合成路线需要在高压条件下利用Pd/C催化氢化C-C不饱和双键以及脱苄基保护。Pd/C催化氢化对反应设备要求较高，不适合工业化大生产。此外，贵金属Pd的使用不仅增加了生产成本，还使产品中重金属限量的控制变得困难，增加了终产物需去除重金属的操作。

CN1050830C公开了一种以丁二酸单甲酯酰氯为起始原料的合成路线。该合成路线同样需要在高压条件下利用Pd/C催化氢化脱苄基保护，因此对反应设备要求较高，并且氢气易燃易爆。还需使用Pd催化缩合，贵金属的使用同样增加了生产成本及后期质量控制的难度。此外，引入对氟苯基的引入采用了kumada偶联反应，众所周知，该反应要求绝对无水无氧操作技术，操作复杂困难且反应底物易燃易爆，因此该合成路线不适合工业化大生产。

CN1130342C公开的工艺虽然避开了使用Pd/C催化氢化这一步骤，但是该路线在合成的前期就开始手性还原羰基，增加了还原反应难度，也增大了手性催化剂的使用量，生产成本大大增加。还原后还有4步反应到终产物，增加了手性羟基消旋的风险，难保证手性羟基的手性纯度。

现有的依折麦布的制备路线都有各自的优缺点，急需找到工艺简单，成本低，产品纯度高又适于工业化生产的制备工艺。

发明内容

本发明的目的是，克服现有技术的不足，提供一种合成操作简单，无需使用贵重金属试剂、反应常规、收率高、成本低、适于工业生产的依折麦布的合成方法。

本发明所采用的技术方案是，一种依折麦布的制备新工艺，其工艺路线如下：