[发明专利]一种利奈唑胺的制备方法

说明书

本发明公开了一种利奈唑胺的制备方法，以(S)‑4‑氯‑1,3‑丁二醇(化合物1)为原料，经邻苯二甲酰亚胺钾盐取代、Curtius重排关环、Ullmann偶联、肼解、酰胺化得到利奈唑胺；合成过程不仅污染小，易处理，且各步骤的收率和纯度高，对环境友好，生产成本低，适合工业化生产。

技术领域

本发明涉及医药化工技术领域，具体涉及一种利奈唑胺的制备方法。

背景技术

利奈唑胺(Linezolid，1)，又名利奈唑酮、利奈唑烷、雷奈佐利，化学名为：(S)-N-[[3-(3-氟-4-吗啉基苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺，CASNo：165800-03-3，是第一个用于临床的新型噁唑烷酮类(oxazolidnone)抗菌药。是由美国Pharmacia&Upiohn公司(已被辉瑞收购)研制生产的新型噁唑烷酮类全合成抗菌药。美国FDA于2000年4月18日批准该药上市，商品名Zyvox，本品为美国40年来第一个被批准用于治疗甲氧西林耐药金葡球菌感染的药物。2007年9月在我国上市，属于医保乙类药物。其化学结构式如下所示：

利奈唑胺的合成方法已见文献报道的很多，根据所使用的起始原料手性源的不同，可以大概分为以下几种路线：

US5688792报道以3,4-二氟硝基苯与吗啉为起始原料，中间体经与氯甲酸苄酯缩合后，与(R)-缩水甘油丁酸酯反应，再依次经甲磺酰化、叠氮化反应、催化氢化、乙酰化得到利奈唑胺。合成路线如下所示：并采用了邻苯二甲酰亚胺保护，其原子经济性差。合成工艺路线如下所示：

该方法以(R)-缩水甘油丁酸酯为手性源构筑噁唑烷酮，原料成本较高，反应步骤长。构筑噁唑烷酮环的反应使用了极危险的丁基锂，且需要无水、无氧及超低温条件。此外，制备过程中需要使用易爆的叠氮钠，大量制备存在安全隐患。

WO9737980报道了以3-氟-4-吗啉基苯胺经与氯甲酸苄酯缩合后，与(S)-(+)-3-氯-1,2-丙二醇缩合构筑噁唑烷酮，得到醇羟基中间体经4-硝基苯磺酸酯保护后，与水杨醛和氨水反应后，再经酸水解、乙酰化后得利奈唑胺。合成路线如下所示：

该法的起始原料(S)-(+)-3-氯-1,2-丙二醇也较贵，反应过程中采用水杨醛保护氨基，带来杂质较多，产品不易纯化，也不利于工业化生产。

文献(中国药物化学杂志,2005,15,89-93.)报道以3-氟-苯基异氰酸酯为起始原料，与(R)-环氧氯丙烷环合得氯代噁唑烷酮中间体，再经叠氮化、催化氢化和乙酰化后得溴苯中间体，最后与吗啉发生Ullmann反应得到利奈唑胺。合成路线如下所示：

该方法虽然以价廉易得的(R)-环氧氯丙烷为手性源构筑噁唑烷酮，但是起始原料3-氟-苯基异氰酸酯不易得，且制备过程仍然需要使用危险的叠氮钠及高压氢化反应。此外，Ullmann反应收率不高，反应的杂质多，产品不易纯化。

CN101220001报道以3-氟-4-吗啉基苯胺与N-(2R)-环氧乙酰胺缩合，再与羰基试剂环合得到利奈唑胺。适用的羰基化试剂包括三光气、CDI(羰基二咪唑)或氯甲酸甲酯等。合成路线如下所示：

此方法虽然反应路线简单，但是构建噁唑烷酮的环合反应的选择性差，反应收率低(两步收率仅约44％)，同时反应带来的杂质也很多。

CN1673224以(S)-甘油醛缩丙酮与3-氟-4-吗啉基苯胺缩合，与CDI或三光气环合得到噁唑烷酮中间体，再经甲磺酰化、叠氮取代、催化还原以及乙酰化得利奈唑胺。合成路线如下所示：