[发明专利]一种利奈唑胺的制备方法

权利要求书

1.一种利奈唑胺的制备方法，其特征在于包括如下步骤：

1)以(S)-4-氯-1,3-丁二醇(化合物1)为原料，与邻苯二甲酰亚胺钾盐(化合物2)发生取代反应得到化合物3，其中，(S)-4-氯-1,3-丁二醇(化合物1)和邻苯二甲酰亚胺钾盐(化合物2)的摩尔比为1：1.2；

2)在N₂保护的条件下，化合物3在PhICl₂-NaN₃体系的作用下经Curtius重排生成相应的异氰酸酯，异氰酸酯与分子内的羟基亲核加成生成相应的2-噁唑烷酮，得到化合物4；

3)化合物4与4-(2-氟-4-溴苯基)吗啉(化合物5)在催化剂、反应配体、非质子极性溶剂和碱存在的条件下进行偶联反应得到化合物6，所述催化剂为CuI，所述反应配体为N,N’-二甲基乙胺，所述非质子极性溶剂为二氯甲烷，化合物4、4-(2-氟-4-溴苯基)吗啉(化合物5)、催化剂、配体和碱的摩尔比为1.0～1.2：1：0.03-0.15：0.05-0.15：1.0-2.5；

4)化合物6在水合肼的作用下水解得到(S)-5-(氨基甲基)-3-(3-氟-4-吗啉苯基)噁唑啉-2-酮(化合物7)；

5)(S)-5-(氨基甲基)-3-(3-氟-4-吗啉苯基)噁唑啉-2-酮(化合物7)进行氨基的乙酰化反应得到利奈唑胺；其合成路线如下：

2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤1)中，反应溶剂为二甲基甲酰胺(DMF)；反应温度60℃～90℃，反应时间3～5h。

3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤2)中，所述化合物3、PhICl₂和NaN₃的摩尔比为1：3～6：6～12。

4.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤2)中，以乙酸乙酯为反应溶剂，在0℃反应4小时，然后在80℃反应8小时。

5.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤3)中，所述碱为CH₃ONa、K₃PO₄、K₂CO₃、CsCO₃中的一种或两者以上的混合物。

6.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤4)中，反应时间为1～8小时，反应温度为40℃～90℃，反应溶剂为甲醇、乙醇或1,4-二氧六环。

7.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤5)中，所述的氨基的乙酰化反应采用乙酰氯或者醋酸酐进行反应。