[发明专利]一种碘普罗胺及其中间体的制备方法

说明书

技术领域

本申请属于有机合成和药物化学领域，具体涉及N,N'-双(2,3-二羟丙基)-2,4,6-三碘-5-[(甲氧基乙酰基)氨基]-N-甲基-1,3-苯二甲酰胺的制备方法及其中间体。

背景技术

碘普罗胺(Iopromide)是德国先灵葆雅公司研发的非离子型含碘造影剂，化学名称为N,N'-双(2,3-二羟丙基)-2,4,6-三碘-5-[(甲氧基乙酰基)氨基]-N-甲基-1,3-苯二甲酰胺，其结构如式Ⅰ所示，可用于血管造影、肾动脉造影、尿路造影、CT的对比增强检查、体腔显示(包括关节腔造影、子宫输卵管造影、瘘道造影)。

美国专利US4364921、PCT专利WO2009134030、中国申请CN102351735、CN102964269、CN102015624等公开了碘普罗胺的制备方法。

美国专利US4364921公开了三条制备路线，反应路线如下：

路线一：

路线二：

路线三：

上述路线一中，由式2化合物制备式3化合物的过程中，容易生成式18所示的二酰化副产物(bismer)；

上述路线二、三虽然能够避免式18所示的二酰化副产物的生成，但是碘代反应步骤副产物多，纯度低，分离纯化难度大，不利于工业化生产。

本申请旨在提供一种新的适于工业化生产的碘普罗胺及其中间体的制备方法。

发明内容

一方面，本申请提供了一种式III化合物的制备方法，其特征在于，包括：(1)式VI化合物在还原剂作用下发生还原反应得到式V化合物；(2)式V化合物与碘化试剂发生碘代反应得到式IV化合物；(3)式IV化合物发生酰化反应得到式III化合物。

其中，R为乙酰基或苯甲酰基，且Ra为氢；或R和Ra均为甲氧乙酰基。

在一些实施方案中，R为乙酰基或苯甲酰基，且Ra为氢，式III化合物具有如式III-1所示的结构；在一些实施方案中，R和Ra均为甲氧乙酰基，式III化合物具有如式III-2所示的结构。

在一些实施方案中，步骤(1)所述的还原反应可以在还原剂和溶剂存在下进行，所述还原剂包括但不限于Raney-Ni、Pd/C、锌粉、铁粉、二氯化锡、硫化钠、FeOOH/水合肼、FeOOH/活性炭/水合肼、FeCl₃/水合肼或FeCl₃/活性炭/水合肼，优选Pd/C或锌粉，更优选Pd/C；所述溶剂包括但不限于N,N-二甲基甲酰胺、1,4-二氧六环、乙腈、四氢呋喃、水、甲醇或乙醇中的一种或多种混合溶剂，优选水或甲醇，更优选水；在一些实施方案中，上述还原反应可以在3-5MPa下进行，优选4.0-4.5MPa；在一些实施方案中，上述还原反应可以在25-40℃下进行，优选25-35℃，更优选25-30℃；在一些实施方案中，上述10％的Pd/C的投料量为式VI化合物的质量分数的1％-5％，优选1％-3％，更优选1-2％。

在一些实施方案中，步骤(2)所述的碘代反应可以在碘化试剂和溶剂的存在下进行，所述碘化试剂包括但不限于碘单质、碘酸、碘代丁二酰亚胺或NaICl₂，优选NaICl₂或碘酸，更优选NaICl₂；所述溶剂包括但不限于水、C₁-C₄的低级醇、乙腈、四氢呋喃、1,4-二氧六环或醋酸中的一种或多种混合溶剂，优选水或水与甲醇的混合溶剂，更优选水；在一些实施方案中，上述碘化反应可以在30-85℃下进行，优选30-70℃，更优选40-60℃；在一些实施方案中，上述碘化反应式V化合物与NaICl₂的投料摩尔比为1:3.0-4.0，优选1:3.0-3.5。