[发明专利]一种二氢菲啶衍生物的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于有机合成和药物化学领域，涉及二氢菲啶衍生物的制备方法。

背景技术

在医药行业中，天然产物一直是药物和药物先导化合物的重要来源。天然产物在某些治疗领域的出现率非常之高：78％的抗菌化合物和74％的抗肿瘤化合物都是天然产物，或从某个天然产物衍生而来，或来自某个天然产物给予的灵感。其中菲啶尤其是二氢菲啶在自然界中广泛存在，且具有非常好的生物活性，如抗肿瘤、抗菌、抗炎等。最近的一项研究表明5,6-二氢菲啶衍生物，如ungeremine、hippadine等，与缓激肽B1受体具有很好的亲和力并且能够选择性的作用于缓激肽B2受体(Lee,S.S；Venkatesham,U.Bioorg.Med.Chem.2007,15,1034–1043)。这使它在预防和治疗疼痛及炎症方面具有很好的应用前景，

祝介平(Bonnaterre F,Boischoussy M,Zhu J.Beilstein Journal of Organic Chemistry,2008,4(16):2661)利用Ugi反应和分子内钯催化的C-H活化反应来构建二氢菲啶化合物。该路线包括两步反应，操作繁琐，且使用昂贵的金属反应试剂，原子经济性不高，

Anandh Jothi(Augustine J K,Bombrun A,Alagarsamy P,et al.Tetrahedron Letters,2012,53(46):6280-6287.)报道了通过Pictet-Spengler反应，利用T3P缩合剂来选择性的合成二氢菲啶类化合物。该路线操作简单，但是对底物要求过高，底物制备较复杂，限制了该路线的应用价值，

Young-Ger Suh(Lee W I,Jung J W,Jang J,et al.Tetrahedron Letters,2014,45(3):5167)课题组报道了通过N，O-乙缩醛硅醚，利用Pictet-Spengler反应来合成二氢菲啶类化合物。本路线底物的制备过程也较复杂，且对底物的适应性不高，限制了该方法的应用，

虽然二氢菲啶类化合物具有非常好的生物活性和潜在的药用价值，但是由于天然产物分离难度高、分离效率低等问题大大限制了对其生物活性的研究和产业化开发，因此高效合成二氢菲啶类化合物对于医药工业发展有着十分重要的意义。

发明内容

本发明公开了一种利用苯炔制备二氢菲啶衍生物的方法。在温和的条件下，利用苯胺和乙酰乙酸乙酯形成双烯体芳基亚胺羧酸酯，在同一反应中，2-(三甲基硅基)苯基三氟甲磺酸盐生成苯炔中间体和芳基亚胺羧酸酯反应就可制备取代的二氢菲啶化合物。反应过程中未检测到其他的副反应，收率50％到90％，具有很高的原子经济性。本发明为制备该系列化合物提供了一种简洁、高效、价格低廉、选择性高并适于产业化的反应体系，同时提供其在制备抗菌药物中的应用。

本发明所涉及的合成二氢菲啶化合物，其反应方程式如下：

，式中，

R₁、R₄相同或不同，独立的代表氢或低级烷基；

R₂、R₃相同或不同，独立的代表氢、低级烷基、低级烷氧基或卤素；

R₅、R₈相同或不同，独立的代表氢、低级烷基或低级烷氧基；

R₆、R₇相同或不同，独立的代表氢、低级烷基或低级烷氧基；

或R₆、R₇一起形成-O-(CH₂)n-O-，-C-(CH₂)n-C-，n等于1或2；

R₆、R₇一起形成-C-(CH₂)n-C-，n等于1或2；

R₆、R₇一起形成苯基，其中，苯基上可以有1个以上的选自低级烷基及低级烷氧基的基团取代。

其中本发明的低级烷基是指C1-6烷基。本发明的低级烷氧基是指C1-6烷氧基。