[发明专利]多西他赛脂质体复合物及其制备方法

说明书

多西他赛—是一种用于癌症系统治疗中比较有效的抗癌剂。这种化疗药物对试验动物和人体肿瘤模型的治疗非常有效，如转移性乳腺癌、非小细胞癌以及卵巢癌。多西他赛等紫杉醇类药物对胃癌、胰腺癌、黑色素瘤以及头颈部癌等也有一定疗效。

像其他癌症化疗剂一样，典型地，如紫杉醇、多西他赛等紫杉醇类化合物具有严重毒性。紫杉醇类化合物的主要不足是过敏性休克、骨髓抑制、神经毒性，肌肉、关节痛等。

减少紫杉醇类化合物毒性的试验，包括联合化疗(Wen S等人,2016Anti-CancerDrugs)、合成类似物,免疫疗法和脂质体包埋(Ren G等人，11/3/2016,Drug Deliv.)。相对于游离形式的剂型，脂质体内包埋的紫杉醇类药物的抗肿瘤剂，在保持抗肿瘤活性的同时，具有较低毒性。

但是，由于生物活性剂的水溶解度低，在水中几乎不溶，以及低亲油性，导致生物活性剂/脂类的比率低，所以难以在脂质体或者脂类络合物中有效地包载多西他赛。

包含多西他赛的脂质体和脂类复合物还存在另一个问题——化合物的稳定性。特别是在储存过程中的脂质体中生物活性剂效力的持久性和生物活性剂的保持力为公认问题(Freise等人，1982；Gondal等人，1993；Potkul等人，1991Am J Obstet Gynecol.164(2):652-658；Steerenberg等人，1988；Sweiss等人，1993)。

发明概述

本发明描述的是一种新型的由脂类包埋的多西他赛脂质体复合物及其制备方法。本发明描述的方法是形成这种新型多西他赛脂质体复合物的新方法。

除了其他以外，本发明提供一种包括脂质体或脂类复合物和多西他赛的组合物，所述脂质体包含一种或者多种脂类，其中多西他赛与脂类的重量比率为1:250-1:20,或者1:175-1:30，或者1:100-1:40。一种或者多种脂类可以包括，例如55-100mol％DPPC和0-45mol％胆固醇，又例如55-90mol％DPPC和10-30mol％胆固醇.

同时本发明还提供一种多西他赛脂质体复合物的制备方法，包括以下步骤：(a)多西 他赛及脂类材料溶解在包括无水乙醇的有机溶剂中；(b)将(a)混合溶液注入到含水介质中混合；(c)在第一温度下使二者形成混合物；和(d)随后在比第一温度低的第二温度下形成进一步混合物。其中步骤(c)和(d)对提高多西他赛的包封率是有效的。一般是通过加热来实现步骤(c)，而一般是通过冷却来实现步骤(d)。在作为选择的实施例中，循环从冷却步骤开始，转换到加热步骤，重复这样两个步骤。所述方法包括继续使步骤(c)和(d)重复二或三或者更多个循环。可以通过将多西他赛和脂材溶解在包括无水乙醇的有机溶剂中形成多西他赛脂类溶液。在所有步骤(c)和(d)完成以后，多西他赛脂质体复合物的制备方法可以进一步包括：(e)通过穿过具有分子重量定点选择能力的膜来进行过滤，去除未包封的多西他赛，保留需要的脂质体或者脂类复合物。

本发明进一步提供了按照本发明方法制备的多西他赛脂质体复合物和本发明组合物的药剂配方。所述配方包括药学上可接受的载体或稀释剂,适于对病人进行吸入或注射的给药方式。

附图说明

图1显示根据本发明的多西他赛脂质体复合物在肺癌细胞中的抗癌活性。

发明内容

本发明包括一种新型的脂类络合物的多西他赛脂质体复合物，其多西他赛与脂类比率非常高。本发明中多西他赛与脂类的重量比率是在1:15到1:70之间。最优选地，多西他赛与脂类的重量比率是在1:20到1:60之间。

多西他赛脂质体复合物的制备方法包括将多西他赛与脂类溶液混合以及使其混合物在两种单独的温度下进行一个或者多个循环。可以通过这个方法形成多西他赛脂质体复合物。

本发明描述的肺部给药吸入型多西他赛脂质体复合物的制备方法如下：将多西他赛和脂材溶于乙醇、甲醇等与水互溶的有机溶剂中并在搅拌下注入预热至脂材相变温度以上的生理盐水、等渗葡萄糖或PBS溶液得到脂质体溶液；采用超滤、透析或过Sephadex柱等方法除去游离多西他赛,得到多西他赛脂质体溶液。

如常规试验能够决定的，在某些情况下，方法中采用的合适温度可以随方法中采用 的脂类混合物而变化。

制备的多西他赛脂质体复合物具有高的药物与脂材比率。配方可以适用于吸入或者注射。

为了公开目的，采用以下技术术语：