[发明专利]一种无菌头孢孟多酯钠组合物的制备方法

说明书

本发明涉及一种无菌头孢孟多酯钠组合物的制备方法。本发明涉及头孢孟多酯钠的精制及混粉工艺，使用乙醇‑异辛酸钠作为成盐剂，在溶媒相中进行结晶，滴加入甲醇控制结晶速度，改善了头孢孟多酯钠产品的流动性，得到质量稳定的无菌头孢孟多酯钠；所述无菌头孢孟多酯钠与无菌碳酸钠进行混粉操作后，得到的无菌头孢孟多酯钠混粉稳定性好，注射依从性提高，适合工业化生产。

技术领域

本发明涉及一种注射用的头孢类抗菌素头孢孟多酯钠，无菌头孢孟多酯钠与无菌碳酸钠混粉后得到的头孢孟多酯钠混碳酸钠组合物。

背景技术

头孢孟多酯钠(英文名Cefamandole Nafate)，化学名称：(6R，7R)-7(R)-(2-甲酰氧基-2-苯乙酰胺基]-3[[(1-甲基-1H-四唑-5-基)硫代]甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸钠盐，分子式C₁₈H₁₇N₆NaO₆S₂，分子量：512.49，化学结构式：

对比文件中头孢孟多酯钠的精制方法主要有CN201010100844.5中使用酸调节pH值至2-4，然后用大孔吸附树脂纯化；该方法使用大量洗脱剂，成本较高。CN20110032273.0先使用强酸性离子交换树脂进行吸附洗脱，然后使用氢氧化钠成盐，再一次性加入乙醇进行重结晶得到的产品晶型不好，结晶颗粒大小不均匀，产品流动性不好。目前，市场上主要出售的头孢孟多酯钠多为注射用粉针制剂，由于受合成工艺及前体药物化学稳定性的影响，为提高注射依从性，市售的头孢孟多酯钠常加入碳酸钠，碳酸氢钠等助溶剂，专利CN201310021764.4中提到碳酸钠用量为1-2％，导致pH值偏低在5.30左右，注射依从性不好；专利CN201310011433.2中报导采用头孢孟多酯钠主料与助溶剂碳酸钠、碳酸氢钠混粉，该方法的缺点是需要将三种物料进行混合，导致混粉时间长达2小时，延长了生产周期，且易出现均匀度不好，产品重量不合格等问题；专利CN 200810009182.3中采用水相析晶得到的头孢孟多酯钠，易产生粉针流动性不好及不易分装等问题。

发明内容

本发明人经过长期认真地研究发现，对现有技术中的方法进行改变，采用盐酸调节特定pH值，进行无菌处理，采用合适的成盐剂、分散剂，以及特定的结晶过程，可获得产品流动性较好、晶型较好的头孢孟多酯钠盐，可以直接与助溶剂碳酸钠进行混粉操作，以一定的比例与碳酸钠混合0.5小时即得到质量合格、稳定的头孢孟多酯纳混粉产品，所得产品的pH值与人体血液平均pH值接近，减少刺激性，更适合注射使用，用药依从性提高。产品生产周期短，适合工业化生产。

本发明的目的是改进了头孢孟多酯钠在水相中析晶产品质量不好，在溶媒相中析晶晶型不好，不利于混粉的问题。提供一种制备产品质量稳定，生产周期短，注射依从性高的精制头孢孟多酯和碳酸钠混粉的方法。

本发明提供如下技术方案：

一、无菌头孢孟多酯钠原粉制备

在反应罐中加入头孢孟多酯钠粗品，加入乙酸乙酯，加入水，降温至1～5℃，用质量分数18％盐酸调pH至0.9～1.0，加入氯化钠3kg搅拌至完全溶解，静置分层。

有机相加入碳，搅拌20分钟，通过除碳过滤装置经无菌滤膜进入无菌室结晶罐。用乙酸乙酯洗涤主反应罐及除碳过滤装置后，溶液经无菌滤膜进入无菌室结晶罐。

无菌室结晶罐降温至内温15-30℃左右，接收经无菌滤膜后的乙醇-异辛酸钠溶液。滴加经无菌滤膜的甲醇，滴加30分钟。维持结晶罐内温在15-30℃，30分钟，搅拌1小时。

放料至晶体过滤器，真空抽滤至无母液，用无菌无水乙醇分两次泡洗滤饼，抽干，真空干燥箱内40℃干燥16小时。得到无菌头孢孟多酯钠原粉。

1、配制乙醇-异辛酸钠溶液：